Tynnfibernevropati

Kort om

Tynnfiber nevropati (small fiber neuropathy - SFN) rammer tynne umyeliniserte C og tynt myeliniserte A delta fibre (leder smerte-, temperatur-, og autonome impulser), og gir nevropatiske smerter, og evt. autonome symptomer. I ren form er det normale funn ved nevrografi. Det er mange akvirerte og genetiske årsaker til sykdommen. Hos 30-50% finner man ikke årsaken (kryptogen type)1.

Diagnostikk

Kliniske kjennetegn2

  • Symptomer
    • Smerter er det vanligste symptomet, blir ofte verre i hvile/om natten, men kan også provoseres av aktivitet, er ev ledsaget av allodyni (smerter ved  stimuli som normalt ikke gir smerte)
    • Smertekvaliteter: brennende, skarp, dyp verkende, nålestikk (parestesier), elektriske støt, kuldesmerte, kløe.
    • Smertene starter oftest distalt og viser lengdeavhengig utbredelse med affeksjon av føtter og så hender. Men atypiske mønstre kan forekomme som feks asymmetrisk, diffus, eller fokal utbredelse (feks brennede munn, notalgi (ryggsmerter)).  
    • Smerter kan være ledsaget av autonome symptomer (tørre øyne, akkomodasjonsforstyrrelser, hyper-/hypohidrose, vannlatingsforstyrrelser, impotens/tørre slimhinner, gastroparese, diare/obstipasjon, ortostatisme, flushing, palpitasjoner).
  • Kliniske funn 
    • En ny studie (2019)2 viser at kutane sensoriske funn (negative eller positive) er viktige for å stille diagnosen (se diagnosekriterier under).
    • Det anbefales å gjøre en detaljert klinisk undersøkelse i symptomgivende område (med lukkede øyne) og registrere følgende sensoriske funn: 
      • nedsatt følelse: berøring, stikk, temperatur 
      • allodyni: mekanisk punktat (trykk med spiss pinne), mekanisk dynamisk (stryke med børste), termal (rør med kaldt og varmt vann), trykk (lett trykk av finger)
      • hyperalgesi: for stikk, og for trykk (trykk av finger) 
      • ettersensasjon

Supplerende undersøkelser for å verifisere diagnosen:

  • Nevrografi er normal ved ren tynnfiber nevropati. Mikronevrografi kan vise patologi3.
  • Hudbiopsi med telling av intraepidermale nervefibre4 viser patologisk nedsatt fibertetthet hos ca 40-70 %5-6. Spesifisitet er 64-90%. Tilgangen er begrenset, kan rekvireres etter avtale med nevromuskulært kompetansesenter på UNN. Se prosedyre
  • Kvantitative sensoriske tester (QST) i form av thermotest (utføres ved enkelte sykehus), er mindre sensitiv, men kan være patologisk hos noen med normal hudbiopsi.
  • Kvantitativ sudomotor akson refleks test (QSART) måler funksjonen til de postganglionære cholinerge sympaticusfibrene og måler en delfunksjon til perifere autonome fibre. Gjøres på OUS (Rikshospitalet).
  • Hudrynketest: Rynking av hud indusert av vann/krem skyldes vasokonstriksjon kontrollert av sympatiske fibre. En studie viste at tildekking av en fingertupp med EMLA krem i 30 min ga nedsatt hudrynking hos 78% med tynnfibernevropati, og korrelerte med hudbiopsifunn7. Manglefull kunnskap om diagnostisk nytteverdi. Egner seg ikke for underekstremiteter.   
  • Kardiovaskulær refleks testing (autonom testing): Ved mistanke om autonom dysfunksjon
  • Cornea konfokal mikroskopi8: Telling av tynne nervefibre i cornea ved cornea konfokal mikroskopi har vist seg å korrelere med telling i hudbiopsi hos pasienter med tynnfibernevropati

Diagnostiske kriterier9

  • Tynnfibernevropati bør mistenkes hos pasienter med minst to kliniske sensoriske funn (se klinisk undersøkelse over)
  • Sensoriske symptomer alene er ikke nok til å stille diagnosen
  • Hudbiopsi med telling av intraepidermale nervefibre er den beste metoden for å bekrefte diagnosen (hos pasienter med kliniske funn)

Årsaker

Oversikt over mulige årsaker:

  • Metabolske: diabetes, redusert glukosetoleranse, rask korreksjon av blodsukker ved diabetes, hypothyreose, vitamin B12 mangel, cøliaki10, hyperlipidemi, uremi
  • Infeksiøse: HIV, influensa, hepatitt C, lepra, sepsis.
  • Medikamenter og toksiner: antiretrovirale medikamenter, metronidazol, bortezomid, statiner, nitrofurantoin, flecainid, linezolid, alkohol, thallium, TNF hemmere.
  • Immun-medierte:
    • Sjögren syndrom, SLE, RA, cøliaki, sarkoidose, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulitt
    • Akutt tynnfiber nevropati: Guillain Barre (GBS) variant med smerter og autonome symptomer11 (akutt autonom og sensorisk nevropati)
    • Kryoglobulinemi kan være assosiert med nevropati, artralgi og purpura12
    • Assosiert med antistoffer mot kaliumkanaler (VGKC), contactin-assosiert protein 2 (CASPR 2)13 eller GQ1b14. Ofte subakutt debut og kronisk forløp. 
  • Genetiske: Hereditær sensorisk og autonom nevropati (HSAN), Fabrys sykdom (alfagalaktosidase A mangel)15, Tangier's sykdom, hereditær amyloidose (TTR-FAP), hemokromatose, natrium kanal mutasjoner (SCN9A, SCN11A, SCN10A) - "inherited erythromelalgi" og "paroksysmal extreme pain disorder/familiær burning feet syndrom"1617 , Pompe
  • Andre sykdommer/tilstander: tynnfibernevropati har de siste årene blitt økende rapportert ved fibromyalgi18-19, Parkinsons sykdom13, ALS13, Ehler-Danlos syndrom20, og etter HPV vaksine.
  • Kryptogen/idiopatisk: ca 30-50%. 

Årsaksutredning

Det anbefales å vurdere alle med tanke på de vanligste årsakene: diabetes mellitus inkludert glukoseintoleranse, toksiner (kjemoterapi), hemokromatose, autoimmune sykdommer, monoklonal gammopati, vitamin B12 mangel, og natriumkanalmutasjoner21.

Se algoritme for årsaksutredning22

Aktuelle prøver:

  • Hb, SR, CRP, kolesterol og triglycerider, kreatinin, leverprøver, elektrolytter, TSH, s-elektroforese
  • Glukose, HBA1c
  • Vitamin B12, folat, vitamin B1 og B6, 
  • ANA, anti Ro/La antistoffer, RF, cøliakiantistoffer (anti-vevstransglutaminase), ev kryoglobuliner
  • Gentester: Rekvirer genpanel tynnfibernevropati (SCN9A, SCN10A, SCN11A, TTR, TRPA1, GLA). Link til Lab rekv Sykehuset Telemark. Se ev genetikkportalen
    • Natriumkanal mutasjoner (SCN9A, SCN10A, SCN11A): screening anbefales hos alle med ren tynnfibernevropati (basert på funn av mutasjoner hos 11,5% i et nederlandsk materiale20). 
    • Fabrys sykdom (GLA), evt måling av @-galaktosidase A-aktivitet i leukocytter. Mest aktuelt hvis andre organmanifestasjoner2324
    • Hereditær amyloidose (TTR). Mest aktuelt hvis andre organmanifestasjoner23
  • ev autoantistoffer mot GQ1b, VGKC complex, CASPR 2 
  • HIV serologi, Hepatitt C
  • Spinalpunksjon ved mistanke om Guillain Barre variant (høyt spinalprotein)
  • Rtg thorax: mtp sarkoidose
  • Biopsi: Abdominal fett biopsi (amyloid), tynntarmsbiopsi (cøliaki), leppe biopsi (sjøgren)

Behandling

  • Behandle underliggende årsak
    • feks.: behandle hypothyreose
    • Enzymterapi ved Fabry har ikke gitt regenerasjon av intraepidermale nervefibre9
  • Medikamentell symptomlindring
    • som ved nevropatisk smerte (les mer).
    • Lacosamid (titrert opp til 200mg x 2) har effekt på smerter og livskvalitet ved nevropati pga natrimkanalmutasjon25
    • autonome symptomer
  • Immunologisk behandling
    • Tynnfibernevropati assosiert med GBS, sarkoidose og Sjögren og andre immunologisk sykdommen har vist mulig effekt av IVIG26-27
    • Ukontrollerte åpne studier har vist mulig effekt av IVIG ved idiopatisk tynnfibernevropati. Det pågår en  RCT28 for å avklare effekten.
  • Stimulere til mestring
    • informasjon om smertemekanisme
    • håndtere dysfunksjonelle tanker (katastrofetenking etc)
  • Stimulere til fysisk aktivitet

Forløp og prognose

  • Avhenger av bakenforliggende årsak. Hos noen finner man underliggende årsak som for eksempel diabetes etter noe tid.
  • Opptil 25% som først blir diagnostisert som tynnfibernevropati får etterhvert en blandet (tykk- og tynnfiber) nevropati29.
  • De kryptogene er oftest stabile uten alvorlig begrensing av livsutfoldelse29-30, men noen opplever økende smerter, og noen går i remisjon (10%). 

Pasientinformasjon

Hva bør du informere pasienten om

  • Resultat av årsaksutredning
  • Forklare at ukjent årsak er vanlig og at det ikke innebærer ukjent farlig sykdom som dukker opp før eller siden
  • Smertemekanismen
  • Fysisk aktivitet skader ikke nervene selv om det gir økt smerte

Hva finnes av skriftlig pasientinformasjon

Link til pasientinformasjon om polynevropati

Kilder

Referanser

  1. Terkelsen AJ, Karlsson P, Lauria G, Freeman R, Finnerup NB, Jensen TS. The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations, evaluations, and causes. Lancet Neurol. 2017 Nov;16(11):934-944 . pmid:29029847 PubMed
  2. Devigili G, Rinaldo S, Lombardi R, Cazzato D, Marchi M, Salvi E, Eleopra R, Lauria G.. Diagnostic criteria for small fibre neuropathy in clinical practice and research . Brain 2019; Dec 1;142(12): 3728-3736. pmid:31665231 PubMed
  3. Themistocleous AC, Ramirez JD, Serra J, Bennett DL. The clinical approach to small fibre neuropathy and painful channelopathy. Pract Neurol 2014; 14: 368-79. pmid:24778270 PubMed
  4. Provitera V, Gibbons CH, Wendelschafer-Crabb G, Donadio V, Vitale DF, Stancanelli A, Caporaso G, Liguori R, Wang N, Santoro L, Kennedy WR, Nolano M.. A multi-center, multinational age- and gender-adjusted normative dataset for immunofluorescent intraepidermal nerve fiber density at the distal leg. Eur J Neurol. 2015 Oct 23 . pmid:26493160 PubMed
  5. Lauria G, Hsieh ST, Johansson O, Kennedy WR, Leger JM, Mellgren SI, Nolano M, Merkies IS, Polydefkis M, Smith AG, Sommer C, Valls-Solé J; European Federation of Neurological Societies; Peripheral Nerve Society. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on the use of skin biopsy in the diagnosis of small fiber neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. J Peripher Nerv Syst 2010; 2: 79-92. PMID: 20626771 PubMed
  6. Sommer C1.. Nerve and skin biopsy in neuropathies. Curr Opin Neurol. 2018. pmid:30080717 PubMed
  7. Teoh HL, Chow A, Wilder-Smith EP.. Skin wrinkling for diagnosing small fibre neuropathy: comparison with epidermal nerve density and sympathetic skin response. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 835-7. PMID: 18270233 PubMed
  8. Alam U, Jeziorska M, Petropoulos IN, Asghar O, Fadavi H, Poniraks G, Marshall A, Tavakoli M, Boulton AJM, Efron N, Malik RA. Diagnostic utility of corneal confocal microscopy and intra-epidermal nerve fibre density in diabetic neuropathy. PLoS One. 2017 Jul 18;12(7):e0180175i: 10.1371/journal.pone.0180175. eCollection 2017. PMID: . pmid:28719619 PubMed
  9. Lauria G, Merkies IS, Faber CG. Small fibre neuropathy. Curr Opin Neurol 2012; 25(5): 542-9. pmid:22941266 PubMed
  10. Farhad K, et al. Causes of neuropathy in patients referred as "idiopathic neuropathy". Muscle Nerve. 2016 Jun;53(6):856-61 . pmid: 26561790 PubMed
  11. Yuki N, et al. Acute painful autoimmune neuropathy: A variant of Guillain-Barré syndrome. Muscle Nerve. 2018; Feb;57(2): 320-324. pmid:28667708 PubMed
  12. Hsu JL, Liao MF, Hsu HC, Weng YC, Lo AL, Chang KH, Chang HS, Kuo HC, Huang CC, Ro LS.. Hsu JL, Liao MF, Hsu HC, Weng YC, Lo AL, Chang KH, Chang HS, Kuo HC, Huang CC, Ro LS.. PLoS One 2017. pmid: 28957343 PubMed
  13. Ghasemi M, Rajabally YA. Small fiber neuropathy in unexpected clinical settings: a review. Muscle Nerve 2020; Aug;62(2):: 167-175. pmid:31943276 PubMed
  14. Favoni V, et al. The incidental finding of elevated anti GQ1B antibodies in a patient with selective small fiber neuropathy. J Neurol Sci. 2018; May 15;388:May 15;388 pmid:29627021 PubMed
  15. Burlina AP, Sims KB, Politei JM, Bennett GJ, Baron R, Sommer C, Møller AT, Hilz MJ. Early diagnosis of peripheral nervous system involvement in Fabry disease and treatment of neuropathic pain: the report of an expert panel. BMC Neurol 2011; 11: 61. PMID: 21619592 PubMed
  16. Themistocleous AC, Ramirez JD, Serra J, Bennett DL.. The clinical approach to small fibre neuropathy and painful channelopathy. Pract Neurol. 2014 Dec;14(6):368-79. pmid: 24778270 PubMed
  17. Bennett DL. Voltage-gated sodium channel mutations and painful neuropathy: Na(v)1.9 joins the family. Brain. 2014 Jun;137(Pt 6):1574-6. PMID: 24776971 PubMed
  18. Caro XJ, Winter EF. Evidence of abnormal epidermal nerve fiber density in fibromyalgia: clinical and immunologic implications. Arthritis Rheumatol 2014; Jul;66(7): 1945-54. pmid:24719395 PubMed
  19. Giannoccaro MP, Donadio V, Incensi A, Avoni P, Liguori R.. Small nerve fiber involvement in patients referred for fibromyalgia. Muscle Nerve. 2014; May;49(5): 757-9. pmid:24469976 PubMed
  20. Eijkenboom I, Sopacua M, Hoeijmakers JGJ, de Greef BTA, Lindsey P, Almomani R, Marchi M, Vanoevelen J, Smeets HJM, Waxman SG, Lauria G, Merkies ISJ, Faber CG, Gerrits MM.. Yield of peripheral sodium channels gene screening in pure small fibre neuropathy.. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019; Mar;90(3: 342-352. pmid:28235406 PubMed
  21. de Greef BTA, et al. Associated conditions in small fiber neuropathy - a large cohort study and review of the literature. Eur J Neurol. 2018; Feb;25(2): 348-355. pmid:29112785 PubMed
  22. Chan AC, Wilder-Smith E. Clinical Reasoning: Burning hands and feet. Neurology. 2015 May 12;84(19):e146-52 . pmid:25964484 PubMed
  23. Samuelsson K, Radovic A, Press R, Auranen M, Ylikallio E, Tyynismaa H, Kärppä M, Veteläinen M, Peltola N, Mellgren SI, Mygland Å, Tallaksen C, Andersen H, Terkelsen AJ, Fontain F, Hietaharju A. Screening for Fabry disease and hereditary ATTR amyloidosis in idiopathic small fiber and mixed neuropathy.. Muscle Nerve 2018. pmid:30246259 PubMed
  24. de Greef B1et al. No Fabry Disease in Patients Presenting with Isolated Small Fiber Neuropathy. PLoS One. 2016 . pmid:26866599 PubMed
  25. de Greef BTA, et al. Lacosamide in patients with Nav1.7 mutations-related small fibre neuropathy: a randomized controlled trial. Brain. 2019; Feb 1;142(2): 263-275. pmid:30649227 PubMed
  26. Parambil JG, Tavee JO, Zhou L, Pearson KS, Culver DA. Efficacy of intravenous immunoglobulin for small fiber neuropathy associated with sarcoidosis. Respir Med 2011;105:101-5. PMID: 20926271 PubMed
  27. Wakasugi D, Kato T, Gono T, Ito E, Nodera H, Kawaguchi Y, Yamanaka H, Hara M. Extreme efficacy of intravenous immunoglobulin therapy for severe burning pain in a patient with small fiber neuropathy associated with primary Sjögren's syndrome. Mod Rheumatol 2009; 19(4): 437-40. pmid:19458906 PubMed
  28. de Greef BT, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for small fiber neuropathy: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2016 ; 17(1): 330. pmid: 27439408 PubMed
  29. Flossdorf P, et al. Long-Time Course of Idiopathic Small Fiber Neuropathy. Eur Neurol. 2018; 79(3-4): 161-165. pmid:29518780 PubMed
  30. MacDonald S, Sharma TL, Li J, Polston D, Li Y. Longitudinal follow-up of biopsy-proven small fiber neuropathy. Muscle Nerve. 2019 Oct;60(4):376-381. PMID: 31348533 PubMed
  31. Chan AC, Wilder-Smith EP.. Small fiber neuropathy: Getting bigger!. Muscle Nerve. 2016. pmid:26872938 PubMed
  32. Lawson VH et al. Fibromyalgia syndrome and small fiber, early or mild sensory polyneuropathy. Muscle Nerve. 2018; Nov;58(5: 625-630. pmid:29572887 PubMed
  33. Cazzato D, Castori M, Lombardi R, Caravello F, Bella ED, Petrucci A, Grammatico P, Dordoni C, Colombi M, Lauria G.. Small fiber neuropathy is a common feature of Ehlers-Danlos syndromes.. Neurology. 2016; 87(2): 155-9. PMID: 27306637 PubMed
  34. Lang M, Treister R, Oaklander AL. Diagnostic value of blood tests for occult causes of initially idiopathic small-fiber polyneuropathy. J Neurol. 2016 Dec;263(12):2515-2527. pmid:27730378 PubMed
  35. Faber CG, Hoeijmakers JG, Ahn HS, Cheng X, Han C, Choi JS, Estacion M, Lauria G, Vanhoutte EK, Gerrits MM, Dib-Hajj S, Drenth JP, Waxman SG, Merkies IS.. Gain of function Naν1.7 mutations in idiopathic small fiber neuropathy. Ann Neurol 2012 ; 71(1): 26-39. pmid:21698661 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Kristin Ørstavik, spesialist i nevrologi og klinisk nevrofysiologi, PhD
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.