Spinal muskel atrofi

Kort om

Spinal muskel atrofi (SMA) er en gruppe genetiske sykdommer som affiserer nedre motor nevron, spinalt og bulbært. 1. Den hyppigst forekommende formen er autosomal recessiv proksimal SMA grunnet mutasjon i SMN1 genet (utgjør ca. 95 % av SMA).

SMA med SMN1 mutasjon

En av de vanligste nevromuskulære sykdommene i barnealder, men symptomdebut kan også være i voksen alder. Insidens er angitt til 1 blant 6 000 – 10 000 fødsler.
Deles inn i fire ulike undergrupper basert på klinisk kriterier:

  • Type 1: Utgjør ca 50 %. Debut før 6 mnd. alder. Barnet lærer ikke å sitte. De blir uttalt paretiske med puste- og spisevansker. Uten behandling dør de fleste før 2 års alder.
  • Type 2: Utgjør ca 20 %. Debut før 18 mnd. Barnet lærer ikke å stå eller gå. De fleste vokser opp til voksen alder, men med betydelige motoriske handikap. Tidlig utvikling av skoliose er vanlig, og ofte behov for pustehjelp. Det kan være spisevansker. Kognitiv funksjon er normal.
  • Type 3: Utgjør ca 30 %. Debut etter 18 mnd., etter at de har lært å gå. En del bevarer gangfunksjon opp til voksen alder. Behov for pustehjelp opptrer sjeldnere/senere enn ved type 2. Kognitiv funksjon er normal.
  • Type 4: Utgjør < 5%. Debut etter 18 år. Bevart gangfunksjon. Normal kognitiv funksjon. Flertallet har ikke behov for respirasjonsstøtte. Sakte progresjon. Både symmetrisk og asymmetrisk distribusjon. Proksimal svakhet, typisk psoas, kvadriceps mer enn hamstring, triceps. Fasikulasjoner. Muskelkramper.

SMA arves autosomalt recessivt og skyldes mutasjon i SMN1 genet, noe som gir mangel på SMN-protein. SMN2-genet er en form for «reserve gen» og koder for kun en liten andel funksjonelt SMN-protein. Imidlertid kan man ha mange SMN2-kopier, og i prinsippet blir det mildere sykdom jo flere SMN2-kopier pasienten har.

Diagnostikk

• Genetikk: Påvise homozygot delesjon av SMN1 (HUS, SH-TEL, OUS, UNN).
• CK evt lett forhøyet.
• Nevrofysiologi: nevrogene forandringer.
• Muskelbiopsi: nevrogent bilde, gruppert atrofi, hypertrofe type 1 muskelfibre

Differensialdiagnoser

Aktuelle differensialdiagnoser i spedbarnsalder er hele spekteret knyttet til «floppy infant», men viktig her å se etter muskelsvakhet i tillegg til «floppyness». Hos eldre er det andre nevromuskulære sykdommer som er mest aktuelle som differensialdiagnose.

Behandling

Inntil for nylig har det ikke vært årsaksrettet behandling tilgjengelig. For type 1 har det da i vårt land vært mest vanlig med en palliativ tilnærming. Dette har nå endret seg, se nedenfor.
Spesielt type 2 har store habiliteringsmessige behov: fysioterapi, ortopediske tiltak, dessuten blir det ofte behov for non-invasiv ventilasjonsstøtte og evt. sonde-ernæring. En god del av pasientene med type 3 får etter hvert behov for mange av de samme tiltakene som type 2, men på senere tidspunkt.

Medikamenter:

  • Ventoline pr.os har vært brukt en del ved type 2 og 3, og synes hos en del og bedre muskelkraften, iallfall for en periode.
  • Spinraza (nusinersen), et antisense-oligonukleotid (AON)) intrathekalt er vist å kunne bremse utviklingen av kraftsvikt og gi bedring av funksjon. Det synes å være de yngste som har best effekt, likeså at kortere sykehistorie kan gi bedre effekt av medikamentet. Det er også vist at medikamentet har effekt og tolereres hos voksne med SMA23. Foreløpig er behandlingen i Norge tilgjengelig kun for oppstart i barnealder. Men behandling hos voksen er under metodevurdering. Link til anbefalinger (2020) om oppstart og oppfølging av behandling hos voksne.
  • Perorale AON er under klinisk utprøving.
  • Genterapi med Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) viser lovende resultater hos barn, foreløpig ikke tilgjengelig i Norge.

Prognose

Introduksjon av Spinraza og annen årsaksrettet behandling forventes å endre prognosen for type 1 betydelig, uten at man vet nøyaktig hvordan fenotypen blir på sikt for de som får slik behandling. Også for type 2 og 3 forventes en bedring på gruppenivå, men hvor mye som oppnås gjenstår å se. SMA oppfattes som nevnt som en progredierende sykdom, men også uten årsaksrettet behandling kan situasjonen være stabil i lange perioder for type 2 og 3. I puberteten merker barn med type 3 ofte en forverring parallelt med vekstspurten. Pasienter med type 2 når altså ofte voksen alder, og type 3 ansees å ha normal livslengde også uten nyere terapi

NON-SMN1 SMA

Spinobulær muskelatrofi (SBMA)/Kennedys syndrom

X-bundet arvelig motornevron sykdom grunnet forøket trinukleotid repetisjon (CAG >37) i androgen reseptor (AR) genet på X-kromosomet, som gir toksisk mutant protein, både for motor nevroner og muskel. Prevalens 1-2.5/100 000 (ref. Breza). Founder effekt i Vest-Finland og Japan. Typisk debut 30-50 år. Det er invers korrelasjon mellom antall CAG repetisjoner og debut-alder. Affiserer menn, men hos kvinnelige bærere (CAG >37) kan det i sjeldne tilfeller forekomme milde symptomer i form av muskelkramper, fasikulasjoner og tremor.

Motoriske symptomer
  • Muskelsvakhet proksimalt før distalt, særlig underekstremiteter (90 %) men også overekstremiteter. 
  • Muskelkramper
  • Postural tremor, armer>ben
  • Proksimal muskelatrofi
  • Pseudohypertrofi legger
  • Fasikulasjoner inkl tunge og perioralt (>90 %)
  • Dysfagi (80 %)
  • Dysartri,
  • Hyporefleksi
Ikke-motoriske symptomer
  • Sensorisk nevropati
  • Lett frontotemporal dysfunksjon
  • Gynekomasti
  • Testikulær atrofi, redusert fertilitet, erektil dysfunksjon
  • Hyperlipidemi
  • Diabetes/insulin resistens
  • Urinretensjon
  • Obs rytme forstyrrelse/ ST-forandringer, Brugada-liknende EKG forandringer. Det er ikke sett kardiomyopati el strukturelle forandringer i hjertet
  • Sykdommen kan debutere med ikke-motoriske symptomer
Diagnostikk
  • Genetikk: analyse av AR genet, antall CAG repetisjoner >37 (HUS, UNN og OUS).
  • CK forhøyet x 3-4 hos 80 %, evt også ASAT og ALAT.
  • Nevrofysiologi: Elektrofysiologiske funn hos >90 %. Nevrogent bilde med akutt og kronisk diffus denervasjon, fasikulasjonspotensialer også i ansikt, sensorisk nevropati (lav SNAP amplitude).
  • Muskelbiopsi: Kronisk denervasjon og type 1 fiber dominans, blandet nevrogent og myogent bilde.
Differensialdiagnoser

ALS (Split hand sign (mer atrofi av muskulatur i thenar og inteross enn hypothenar), finnes hos 57 % av SBMA pas og kan derfor ikke brukes til å skille mellom ALS og SBMA1), SMA 4, hereditær motorisk nevropati, myopati/metabolsk myopati, myastenia gravis, polymyositt, progressiv muskel atrofi, post-polio syndrom, toksisk (bly).

Behandling

Det finnes foreløpig ingen sykdomsmodifiserende behandling.

  • Symptomatisk behandling av muskelkramper, nevropatisk smerte, tremor.
  • Habiliteringsmessige tiltak med fysioterapi og evt ortopediske tiltak for å fremme mobilitet og funksjon. Trening med høy intensitet er trygt og ser ut til å ha positiv effekt. Aerob trening har ikke vist sikker effekt, kan evt øke fatigue.
  • Vurdering og evt tiltak for dysfagi.
  • Oppfølging og evt behandling av endokrinologiske, metabolske og kardielle symptomer.
  • Genetisk veiledning.
Prognose

Sakte progresjon. Etter hvert tap av gangfunksjon, rullestolavhengig ved gjennomsnittlig 60 års alder. Normal forventet levealder. Aspirasjonspneumoni hyppig årsak til hospitalisering og død.

Andre: Det finnes en rekke andre sjeldne non-SMN1 SMA tilstander. Noen er nevnt under.


Late onset spinal motor neuronopati (LOSMoN)

Myalgi/kramper/fasikulasjoner lår/legger, forverres av kulde/trening. Proksimal svakhet. Debut 14-70 år. Autosomal dominant, CHCHD10 genet.


Finkel type SMA

Sakte progredierende svakhet og atrofi først ben deretter armer. Debut etter 30 år. Mutasjon VAPB genet beskrevet i tysk og brasilianske familier.


Scapuloperoneal SMA

Svakhet i skulderbue og fremre legg muskler, larynx parese, skoliose. Debut barn til voksen. Autosomal dominant, TRPV4 genet.


SMA-LED (lower extremity predominance)

Typisk affeksjon kvadriceps og hoftemuskulatur. Debut fra fødsel til voksen. Mutasjon i DYNC1H1 genet eller BIDC2 genet, dominant arv.


Distal Spinal Muskel Atrofi/Hereditær motorisk nevropati

Distale pareser over- og/eller underekstremiteter. En rekke gener, både recessiv og dominant arv. Fx hereditær motorisk nevropati type V som typisk gir kramper etterfulgt av atrofi og svakhet i håndmuskler og deretter distalt i underekstremiteter. Debut i ungdomsalder. Mutasjon i BSCL2 eller GARS genet, dominant arv.


Spinal muskelatrofi med progressiv myoclonus epilepsi (SMA-PME)

Svakhet/atrofi initialt underekstremiteter, deretter overekstremiteter, bulbært og respirasjon. Epileptiske anfall og myoklonier. Debut i barnealder. Mutasjon i ASAH1 genet.


Distal infantil spinal muskelatrofi med diafragma paralyse 1 (SMARD1)

Svakhet særlig overekstremiteter og distalt med betydelig respiratorisk affeksjon. Debut 0-2 år. Mutasjon i IGHMBP2 genet. 

Kilder

Fagmedarbeidere

  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Trine Haug Popperud, spesialist i nevrologi, PhD
  • Magnhild Rasmussen, spesialist i barnesykdommer, dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD

Referanser

  1. Shibuya K, Misawa S, Uzawa A, Sawai S, Tsuneyama A, Suzuki YI, Suichi T, Kojima Y, Nakamura K, Kano H, Prado M, Kuwabara S. . Split hand and motor axonal hyperexcitability in spinal and bulbar muscular atrophy. Neurol Neurosurg Psychiatry 2020. pmid:32934003 PubMed
  2. Maggi L, Bello L, Bonanno S, Govoni A, Caponnetto C, Passamano L, Grandis M, Trojsi F, Cerri F, Ferraro M, Bozzoni V, Caumo L, Piras R, Tanel R, Saccani E, Meneri M, Vacchiano V, Ricci G, Soraru' G, D'Errico E, Tramacere I, Bortolani S, Pavesi G, Zanin R, Silvestrini M, Politano L, Schenone A, Previtali SC, Berardinelli A, Turri M, Verriello L, Coccia M, Mantegazza R, Liguori R, Filosto M, Marrosu G, Siciliano G, Simone IL, Mongini T, Comi G, Pegoraro E. . Nusinersen safety and effects on motor function in adult spinal muscular atrophy type 2 and 3. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020. pmid:32917822 PubMed
  3. Hagenacker T, Wurster CD, Günther R, Schreiber-Katz O, Osmanovic A, Petri S, Weiler M, Ziegler A, Kuttler J, Koch JC, Schneider I, Wunderlich G, Schloss N, Lehmann HC, Cordts I, Deschauer M, Lingor P, Kamm C, Stolte B, Pietruck L, Totzeck A, Kizina K, Mönninghoff C, von Velsen O, Ose C, Reichmann H, Forsting M, Pechmann A, Kirschner J, Ludolph AC, Hermann A, Kleinschnitz C. Nusinersen in adults with 5q spinal muscular atrophy: a non-interventional, multicentre, observational cohort study. Lancet Neurol 2020. pmid:32199097. PubMed
  4. Heje K, Andersen G, Buch A, Andersen H, Vissing J. High-intensity training in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. J Neurol. 2019 Jul;266(7):1693-1697. PMID: 31004213 PubMed
  5. Breza M, Koutsis G. Kennedy's disease (spinal and bulbar muscular atrophy): a clinically oriented review of a rare disease. J Neurol. 2018 Jul 13. PMID: 30006721 PubMed
  6. Manzano R, Sorarú G, Grunseich C, Fratta P, Zuccaro E, Pennuto M, Rinaldi C. Beyond motor neurons: expanding the clinical spectrum in Kennedy's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Aug;89(8):808-812. PMID: 29353237 PubMed
  7. Rosenbohm A, Hirsch S, Volk AE, Grehl T, Grosskreutz J, Hanisch F, Herrmann A, Kollewe K, Kress W, Meyer T, Petri S, Prudlo J, Wessig C, Müller HP, Dreyhaupt J, Weishaupt J, Kubisch C, Kassubek J, Weydt P, Ludolph AC. The metabolic and endocrine characteristics in spinal and bulbar muscular atrophy. J Neurol. 2018 May;265(5):1026-1036. PMID: 29464380 PubMed
  8. Hashizume A, Katsuno M, Suzuki K, Hirakawa A, Hijikata Y, Yamada S, Inagaki T, Banno H, Sobue G.. ong-term treatment with leuprorelin for spinal and bulbar muscular atrophy: natural history-controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017. pmid:28780536 PubMed
  9. Atsuta N, Watanabe H, Ito M, Banno H, Suzuki K, Katsuno M, Tanaka F, Tamakoshi A, Sobue G.. Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA): a study of 223 Japanese patients. Brain 2006. pmid:16621916 PubMed
  10. Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M, Mazzone ES, Vitale M, Snyder B, Quijano-Roy S, Bertini E, Davis RH, Meyer OH, Simonds AK, Schroth MK, Graham RJ, Kirschner J, Iannaccone ST, Crawford TO, Woods S, Qian Y, Sejersen T; SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord. 2018 Feb;28(2):103-115. PMID: 29290580 PubMed
  11. Finkel RS, Mercuri E, Meyer OH, Simonds AK, Schroth MK, Graham RJ, Kirschner J, Iannaccone ST, Crawford TO, Woods S, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M, Mazzone ES, Vitale M, Snyder B, Quijano-Roy S, Bertini E, Davis RH, Qian Y, Sejersen T; SMA Care group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscul Disord. 2018 Mar;28(3):197-207. PMID: 29305137 PubMed
  12. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J, Chiriboga CA, Saito K, Servais L, Tizzano E, Topaloglu H, Tulinius M, Montes J, Glanzman AM, Bishop K, Zhong ZJ, Gheuens S, Bennett CF, Schneider E, Farwell W, De Vivo DC; ENDEAR Study Group. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1723-1732. PMID: 29091570 PubMed
  13. Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, Day JW, Campbell C, Connolly AM, Iannaccone ST, Kirschner J, Kuntz NL, Saito K, Shieh PB, Tulinius M, Mazzone ES, Montes J, Bishop KM, Yang Q, Foster R, Gheuens S, Bennett CF, Farwell W, Schneider E, De Vivo DC, Finkel RS; CHERISH Study Group. Nusinersen versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):625-635. PMID: 29443664 PubMed
  14. Juntas Morales R, Pageot N, Taieb G, Camu W. Adult-onset spinal muscular atrophy: An update. Rev Neurol (Paris). 2017 May;173(5):308-319. PMID: 28456383 PubMed
  15. Querin G, Sorarù G, Pradat PF. Kennedy disease (X-linked recessive bulbospinal neuronopathy): A comprehensive review from pathophysiology to therapy. Rev Neurol (Paris). 2017 May;173(5):326-337. PMID: 28473226 PubMed
  16. https://neuromuscular.wustl.edu neuromuscular.wustl.edu
  17. https://www.musculardystrophyuk.org www.musculardystrophyuk.org
  18. https://www.omim.org/entry/313200?search=kennedy%20disease%20gene&highlight=disease%20gene%20kennedy www.omim.org

 


På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.