Paraproteinemisk polynevropati

Se EFNS Guidelines (2010)1 og oversiktsartikkel 20152, 20183, og 20214

Kort om

Omtrent 5-10% prosent av pasienter med polynevropati har en monoklonal gammopati (M-komponent/paraprotein) i serum. Omtrent 3% av befolkningen over 50 år har M-komponent uten klinisk betydning (monoclonal gammopathy of undetermined significance - MGUS). Hos mange vil nevropatien ikke har relasjon til M-komponenten, men hos ca 10% er M-komponent tegn på malign hematologisk sykdom, og ved IgM M-komponenet er det over 50% sjanse for at polynevropatien er autoimmun og behandlingsbar. Noen har antistoffer mot MAG eller andre glycolipider som markør på autoimmun patogenese. Hos noen kan det være aktuelt med nervebiopsi for avklare sammenhengen mellom nevropati og M-komponent5. Paraproteinemiske polynevropatier er underdiagnostiserte6. Det anbefales derfor å screene alle polynevropatipasienter med sensitive metoder for påvisning av gammopati; serum protein elektroforese med immunfiksasjonsmetode, frie lette kjeder i urin (Bence-Jones), og ved normale prøver måle frie lette kjeder i serum6

Årsaker til M-komponent

- Myelomatose
- Solitært myelom (ossøs og extraossøs)
- Lymfom
- Kronisk lymfatisk leukemi
- Waldenström makroglobulinemi (lymfoplasmacytoid lymfom)
- Kryoglobulinemi
- Kulde agglutinin sykdom
- Primær amyloid lettkjede amyloidose
- POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes).
- Castleman syndrom7
- MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance): Hvis pasienten ikke har allmennsymptomer, anemi, hyperkalsemi, nyresvikt eller osteolytiske lesjoner ved røntgen av skjelettet, M-komponentnivået er < 30 g/l og stabilt og plasmacelleinfiltrasjonen i beinmarg er mindre enn 10 %, betegnes tilstanden som MGUS

CIDP, POEMS, og Myelomatose er typisk assosiert med IgG og IgA paraproteiner og DADS og Waldenstrøm makroglobulinemi er assosiert med IgM8. Se tabell8

Diagnostikk

Kliniske trekk

Kliniske trekk varierer. De fleste har kronisk, langsomt progredierende, polynevropati med dominerende sensoriske symptomer, og etterhverrt gangvansker pga ataksi og evt distale pareser. Noen har et mer subakutt forløp som ligner CIDP. Mange har håndtremor.

Se forslag til utredningsalgoritme i oversiktsartikkel4

Supplerende undersøkelser

  • Nevrografi: viser ofte lange distalmotoriske latenser ved anti-MAG assosiert type. Lave eller manglende sensoriske amplityder ved ataktiske typer (CANOMAD og CANDA, se under). 
  • Nerveantistoffer i serum3:
  • Utred årsaken til M-komponenten: henvis til hematolog

Forskjellige typer

Se tabell i oversiktsartikkel9, og nyttig skjematisk beslutningstre ved IgM assosiert nevropati10.

    • Polynevropati med anti-MAG antistoffer: rammer ofte menn over 50 år, gir langsomt progredierende sensorisk symptomer, evt distale pareser, ustøhet og ofte tremor i overekstr. Endel har smerter og kramper11. Vibrasjonssansen er ofte mer nedsatt enn smerte- og temp sans. Nevrografi viser ofte lange distalmotoriske latenser. Ca 1/3 med MAG antistoffer har ikke M-komponent12. Påvisning av anti-HNK1 antistoffer har vist god sensitivitet og spesifisitet for diagnostikk av anti-MAG nevropati, og titernivå er assosiert med sykdomsalvorlighet13. Fall i anti-MAG nivå er assosiert med klinisk behandlingsrespons14.
    • POEMS syndrom (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoklonal gammopathy, og skinchanges (hyperpigmentering)15-18 er en sjelden og sannsynligvis underdiagnostisert  multisystemsykdom. POEMS bør mistenkes hos alle med M-komponent av IgG eller IgA typen og lette kjeder av lambda typen. Polynevropatien er ofte subakutt, demyeliniserende og kan forveksles med CIDP. Tenk på POEMS ved CIDP som responderer dårlig på standard behandling19. Ofte høyt spinalprotein. Systemiske sykdomstegn er ofte milde og lette å overse i tidlig fase. CNS affeksjon (papilleødem, hodepine, slag, SAB) forekommer. MR caput viser pachymeningitt hos opptil ca 70%20-21 (rødt flagg). Andre assosierte tilstander er sklerotiske beinlesjoner (80%), trombocytose/polycytemi (ofte arterielle eller venøse tromboser), og lymfeknutehyperplasi (Castleman). Høyt nivå av VEGF (vascular endothelial growth factor) er en sensitiv og spesifikk diagnostisk test. Behandles i samarbeid med hematolog. Diagnostiske kriterier er under revisjon10,22.
    • Castleman syndrom er en sjelden lymfoproliferativ sykdom med forstørrede lymfeknuter og en rekke andre kliniske manifestasjoner. Polynevropati forekommer hos ca 27%15 og kan lett forveksles med CIDP. Utredes og behandles i samarbeide med hematolog.
    • CANOMAD: "Chronic Ataxic Neuropathy with Ophthalmoplegia, Agglutinins and Disialosyl ganglioside Antibodies" er en svært sjelden polynevropati assosiert med IgM-MGUS. Den kjennetegnes av oftalmoplegi og alvorlig sensorisk ataksi og sparsomme motoriske funn. nevrografi viser blandet aksonal og demyeliniserende patologi 23-25. Ved kombinasjonen sensorisk ataksi og hjernenerveutfall bør man måle gangliosid antistoffer (se interessant kasuistikk26).
    • CANDA: "Chronic Ataxic Neuropathy with Disialosyl ganglioside Antibodies" er en svært sjelden kronisk polynevropati med markert sensorisk polynevropati/sensorisk ataksi og sparsommer motoriske funn27. Kan være remitterende og med bulbære utfall (likne Miller-Fisher, en Guillain-Barre variant)
    • Amyloid nevropati28 kan være sekundær til plasmacelle sykdom inkl MGUS (Light-chain (AL) amyloidose), eller være ledd i en hereditær amyloidose, hvorav transthyretin amyloidose (hATTR) er vanligst. AL amyloidose skyldes ansamling monoklonale immunglobulin lette kjeder. Ca 66% påvises ved serum elektroforese, økt sensitivitet ved måling av Bence-Jones protein i urin28. Histologisk diagnose (nervebiopsi - Kongo rød farging). Tenk på amyloid ved "CIDP" assosiert med karpaltunnelsyndrom, arrytmi, proteinuri og fatigue10.
    • Kryoglobulin nevropati Les mer
    • Tynnfibernevropati: M-komponenet finnes hos 1.4% og kan indikere autoimmun patogenese (særlig hvis IgM m-komponent)

Behandling

Ved pareser eller alvorlig sensorisk ataksi er det aktuelt å forsøke immunmodulerende behandling, men det er mangelfull evidens for effekt29. Se Cochrane rapport (2016)30. Pasienter med CIDP liknende klinisk bilde bør forsøkes behandlet som CIDP (les mer)31.

  • Rituximab (L01X C02) (les mer) ser ut til å ha effekt hos ca halvparten med anti-MAG antistoffer3,29,31-33. Noen får først effekt etter andre kur.
  • IVIG (link til prosedyre), og steroider har ofte liten effekt3.
  • Plasmautskiftning (link til prosedyre), har vist effekt ved rask og alvorlig nevrologisk forverring hos pasienter med anti-MAG pantistoffer34.
  • Cyclofosfamid, clorambucil eller fludarabin kombinert med prednisolon har vist mulig effekt i små studier3. Prednisolon alene har dårlig effekt og er lite brukt pga bivirkningner ved langtidsbruk.
  • Lenalidomid (Revlimid®) har vist effekt hos en pasient med anti MAG antistoffer35.
    Ibrutinib og ixazomib kan ha en plass10,36.
  • Ved assosiert hematologisk sykdom må behandling skje i samarbeid med hematolog. 
  • POEMS15,37-38: Steroider og IVIG gir sjelden varig effekt18. Små studier har vist mulig effekt av Lenalidomid (Revlimid®)39, bortezomib (Velcade®) melphalan, bevacizumab (Avastin®)40, og autolog stamcellebehandling39på nevropatien.
  • Castlemans syndrom15: Anti-IL6: Siltuximab (Sylvant®), kjemoterapi (usikker effekt på nevropatien) 
  • Kronisk ataktisk polynevropati (CANOMAD og CANDA): kasustiske rapporter om effekt av rituximab og IVIG23.

Oppfølging

Pasienter med polynevropati og MGUS må følges med årlige kontroller av M-komponent, samt Hb, Ca og kreatinin, da det er ca 1% årlig risiko for malign transformasjon. Stigende M-komponent eller økende PN symptomer kan være tegn på malign transformasjon.

Kilder

  • Handbook til EFNS

Referanser

  1. Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of paraproteinemic demyelinating neuropathies. Report of a Joint Task Force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society--first revision. J Peripher Nerv Syst 2010; 15: 185-95. PMID: 21040140 PubMed
  2. Raheja D, Specht C, Simmons Z.. Paraproteinemic neuropathies. Muscle Nerve. 2015 Jan;51(1):1-13. pmid:25288371 PubMed
  3. Dalakas MC. Advances in the diagnosis, immunopathogenesis and therapies of IgM-anti-MAG antibody-mediated neuropathies.. Ther Adv Neurol Disord. 2018. pmid:29403542 PubMed
  4. Carroll AS, Lunn MPT. Paraproteinaemic neuropathy: MGUS and beyond. Pract Neurol. 2021 Jul 19:practneurol-2020-002837. PMID: 34282034. PubMed
  5. Vallat JM, Duchesne M, Corcia P, Richard L, Ghorab K, Magy L, Mathis S. The Wide Spectrum of Pathophysiologic Mechanisms of Paraproteinemic Neuropathy. Neurology. 2021 Feb 2;96(5):214-225. doi: 10.1212/WNL.0000000000011324. Epub 2020 Dec 4. PMID: 33277411. PubMed
  6. Karam C, Moshe-Lilie O, Chahin N, Ragole T, Medvedova E, Silbermann R. Diagnosis of paraproteinemic neuropathy: Room for improvement. J Neurol Sci. 2020 Aug 15;415:116902. doi: 10.1016/j.jns.2020.116902. Epub 2020 May 18. PMID: 32497875. PubMed
  7. Bonekamp D1, Hruban RH2, Fishman EK3.. The great mimickers: Castleman disease. Semin Ultrasound CT MR. 2014; Jun;35(3):: 263-71. pmid: 24929266 PubMed
  8. Leavell Y, Shin SC. Paraproteinemias and Peripheral Nerve Disease. Clin Geriatr Med. 2021 May;37(2):301-312. PMID: 33858612. PubMed
  9. Raheja D, Specht C, Simmons Z. Paraproteinemic neuropathies. Muscle Nerve 2015; 51: 1-13. pmid:25288371 PubMed
  10. Lunn MP. Neuropathies and paraproteins. Curr Opin Neurol. 2019 Oct;32(5):658-665. PMID: 31313705 PubMed
  11. Rajabally YA, Delmont E, Hiew FL, Aubé-Nathier AC, Grapperon AM, Cassereau J, Attarian S. Prevalence, correlates and impact of pain and cramps in anti-MAG neuropathy: a multicentre European study. Eur J Neurol. 2017 Sep 14 . pmid:28906575 PubMed
  12. Svahn J, Petiot P, Antoine JC, Vial C, Delmont E, Viala K, Steck AJ, Magot A, Cauquil C, Zarea A, Echaniz-Laguna A, Iancu Ferfoglia R, Gueguen A, Magy L, Léger JM, Kuntzer T, Ferraud K, Lacour A, Camdessanché JP; Francophone anti-MAG cohort Group. Anti-MAG antibodies in 202 patients: clinicopathological and therapeutic features. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 Oct 25 . pmid:29070644 PubMed
  13. Delmont E, Attarian S, Antoine JC, Paul S, Camdessanché JP, Grapperon AM, Brodovich A, Boucraut J. Relevance of anti-HNK1 antibodies in the management of anti-MAG neuropathies. J Neurol. 2019 Aug;266(8):1973-1979. PMID: 31089861 PubMed
  14. Hänggi P, Aliu B, Martin K, Herrendorff R, Steck AJ. Decrease in Serum Anti-MAG Autoantibodies Is Associated With Therapy Response in Patients With Anti-MAG Neuropathy: Retrospective Study. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Nov 10;9(1):e1109. PMID: 34759022 PubMed
  15. Mauermann ML.. The Peripheral Neuropathies of POEMS Syndrome and Castleman Disease. Hematol Oncol Clin North Am. 2018; Feb;32(1):: 153-163. pmid:29157616 PubMed
  16. Keddie S, Lunn MP. POEMS syndrome. Curr Opin Neurol. 2018; Oct;31(5): 551-558. pmid:551-558
  17. Suichi T et al. Proposal of new clinical diagnostic criteria for POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018. pmid:30279213 PubMed
  18. Brown R, Ginsberg. POEMS syndrome: clinical update. J Neurol. 2019; Jan;266(1: 268-277. pmid:30498913 PubMed
  19. Li Y, Valent J, Soltanzadeh P, Thakore N, Katirji B. Diagnostic challenges in POEMS syndrome presenting with polyneuropathy: A case series. J Neurol Sci. 2017 Jul 15;378:170-174 . pmid:28566158 PubMed
  20. Keddie S, Foldes D, Caimari F, Baldeweg SE, Bomsztyk J, Ziff OJ, Fehmi J, Cerner A, Jaunmuktane Z, Brandner S, Yong K, Manji H, Carr A, Rinaldi S, Reilly MM, D'Sa S, Lunn MP. Clinical characteristics, risk factors, and outcomes of POEMS syndrome: A longitudinal cohort study. Neurology 2020. pmid:32606227 PubMed
  21. Ziff OJ, Hoskote C, Keddie S, D'Sa S, Davangnanam I, Lunn MPT. Frequent central nervous system, pachymeningeal and plexus MRI changes in POEMS syndrome. J Neurol. 2019 May;266(5):1067-1072. PMID: 30756171 PubMed
  22. Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy. Léger JM, Viala K, Nicolas G, Créange A, Vallat JM, Pouget J, Clavelou P, Vial C, Steck A, Musset L, Marin B; RIMAG Study Group (France and Switzerland). Neurology. 2013 Jun 11;80(24):2217-25.PMID: 23667063 PubMed
  23. Garcia-Santibanez R et al. CANOMAD and other chronic ataxic neuropathies with disialosyl antibodies (CANDA). J Neurol. 2018; Jun;265(6):: 1402-1409. pmid:29633012 PubMed
  24. Yuki N, Uncini A.. Acute and chronic ataxic neuropathies with disialosyl antibodies: a continuous clinical spectrum and a common pathophysiological mechanism.. Muscle Nerve 2014; 49(5): 629-35. pmid:24477718 PubMed
  25. Attarian S. Chronic ataxic neuropathies associated with anti-GD1b IgM antibodies: Response to IVIg therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 61-4. PMID: 19726417 PubMed
  26. Grundmann A, Hardwick M, Ledingham D, Miller J. Sensory ataxia with cranial nerve palsies. Pract Neurol. 2022 Feb;22(1):85-89. PMID: 34135093. PubMed
  27. Yuki N, Uncini A. Acute and chronic ataxic neuropathies with disialosyl antibodies: a continuous clinical spectrum and a common pathophysiological mechanism.. Muscle Nerve. 2014; May;49(5): 629-35. pmid:24477718 PubMed
  28. Kapoor M et al. Diagnosis of amyloid neuropathy. Pract Neurol. 2018. pmid:30598431 PubMed
  29. Niermeijer JM, Eurelings M, Lokhorst HL, van der Pol WL, Franssen H, Wokke JH, Notermans NC. Rituximab for polyneuropathy with IgM monoclonal gammopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 1036-9. PMID: 19684235 PubMed
  30. Lunn MP, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies.. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Oct 4;10. pmid:27701752 PubMed
  31. Nobile-Orazio E, Bianco M, Nozza A. Advances in the Treatment of Paraproteinemic Neuropathy. Curr Treat Options Neurol. 2017 Oct 16;19(12):43. pmid:29034435 PubMed
  32. Campagnolo M, Zambello R, Nobile-Orazio E, Benedetti L, Marfia GA, Riva N, Castellani F, Bianco M, Salvalaggio A, Garnero M, Ruiz M, Mataluni G, Fazio R, Ermani M, Briani C. IgM MGUS and Waldenstrom-associated anti-MAG neuropathies display similar response to rituximab therapy.. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017; Dec;88(12): 1094-1097. pmid:28501820 PubMed
  33. Léger JM, Viala K, Nicolas G, Créange A, Vallat JM, Pouget J, Clavelou P, Vial C, Steck A, Musset L, Marin B; RIMAG Study Group (France and Switzerland). Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy. Neurology. 2013 Jun 11;80(24):2217-25. pmid:23667063 PubMed
  34. Baron M, Lozeron P, Harel S, Bengoufa D, Vignon M, Asli B, Malphettes M, Parquet N, Brignier A, Fermand JP, Kubis N, Arnulf B. Plasma exchanges for severe acute neurological deterioration in patients with IgM anti-myelin-associated glycoprotein (anti-MAG) neuropathy. J Neurol. 2017 Jun;264(6):1132-1135. pmid:28484839 PubMed
  35. Stino AM, Efebera Y. Lenalidomide-responsive anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy. Muscle Nerve. 2017 Oct;56(4):E31-E32 . pmid:28561932 PubMed
  36. Castellani F, Visentin A, Campagnolo M, Salvalaggio A, Cacciavillani M, Candiotto C, Bertorelle R, Trentin L, Briani C. . The Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib improves anti-MAG antibody polyneuropathy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020. pmid:32284437 PubMed
  37. Koike H, Katsuno M. Paraproteinemia and neuropathy. Neurol Sci. 2021 Nov;42(11):4489-4501. PMID: 34529193. PubMed
  38. Khouri J, Nakashima M, Wong S. Update on the Diagnosis and Treatment of POEMS (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal Gammopathy, and Skin Changes) Syndrome: A Review. JAMA Oncol. 2021 Sep 1;7(9):1383-1391. PMID: 34081097. PubMed
  39. Bianco M, Terenghi F, Gallia F, Nozza A, Scarale A, Fayoumi MZ, Giannotta C, Nobile-Orazio E. Clinical, electrophysiological and VEGF 2-year response after lenalidomide or stem cell transplantation in patients with POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018. pmid:29945880 PubMed
  40. Sekiguchi Y, Misawa S, Shibuya K, Nasu S, Mitsuma S, Iwai Y, Beppu M, Sawai S, Ito S, Hirano S, Nakaseko C, Kuwabara S. Ambiguous effects of anti-VEGF monoclonal antibody (bevacizumab) for POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; Dec;84(12): 1346-8. pmid:23463868 PubMed
  41. Dispenzieri A. POEMS syndrome: Update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2015 Oct;90(10):951-62. pmid: 26331353 PubMed
  42. Isose S, Misawa S, Kanai K, Shibuya K, Sekiguchi Y, Nasu S, Fujimaki Y, Noto Y, Nakaseko C, Kuwabara S. POEMS syndrome with Guillan-Barre syndrome-like acute onset: a case report and review of neurological progression in 30 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; Jun;82(6: 678-80. pmid:20562460 PubMed
  43. Abraham A, Barnett C, Katzberg HD, Lovblom LE, Perkins BA, Bril V. High frequency of MGUS in DSP. Muscle Nerve. 2018 Jan 4. PMID: 29314079 PubMed
  44. Giannotta C, Di Pietro D, Gallia F, Nobile-Orazio E. Anti-sulfatide IgM antibodies in peripheral neuropathy: to test or not to test?. Eur J Neurol 2015; 22: 879-82. pmid:25597226 PubMed
  45. Boso F, Ruggero S, Giannotta C, Benedetti L, Marfia GA, Ermani M, Campagnolo M, Salvalaggio A, Gallia F, De Michelis C, Visentin A, Bianco M, Ruiz M, Mataluni G, Nobile-Orazio E, Briani C. Anti-sulfatide/galactocerebroside antibodies in immunoglobulin M paraproteinemic neuropathies. Eur J Neurol. 2017 Nov;24(11):1334-1340 . pmid:28782863 PubMed
  46. Stork AC, Lunn MP, Nobile-Orazio E, Notermans NC. Treatment for IgG and IgA paraproteinaemic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2015. pmid:25803231 PubMed
  47. Karam C et al. Polyneuropathy improvement following autologous stem cell transplantation for POEMS syndrome. Neurology. 2015 May 12;84(19):1981-7. pmid:25878176 PubMed
  48. Dalakas MC et al. Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein antibody demyelinating neuropathy. Ann Neurol 2009; 65: 286-93. PMID: 19334068 PubMed
  49. Gupta A, Kumar PS, Puri V, Saran RK, Narang P, Chowdhury D. 51-year old man with tingling, burning and progressive limb weakness. Pract Neurol. 2018 Oct;18(5):382-388. PMID: 31091191 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrolgi, profesor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Christian Vedeler, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.