Nevrosarkoidose

Kort om

Se oversiktsartikkel 20201.
Sarkoidose er en inflammatorisk/autoimmun multisystemisk sykdom med en insidens (i Norden) på 11-24 per 100 000 og en prevalens på ca 160 per 100 0001. Forekomsten er svært lav i asiatiske land. Det patologiske kjennetegnet er "non-caseating" epiteloide granulomer. Sykdommen har en predileksjon for lunger (90%). Den kan også ramme nervesystemet (nevrosarkoidose), øyet, lymfeknuter, hud, hjertet, muskulatur, lever, ledd og andre organer. Sykdommen er vanligst hos kvinner og hos unge voksne, men kan opptre i alle aldresgrupper. 
Nervesystemet er affisert hos 5–15%, og av disse debuterer 70% med nevrologiske symptomer2

Diagnostikk

Diagnosen bør mistenkes hos pasienter med kjent sarkoidose som utvikler nevrologiske symptomer, og ved nevroinflammatoriske sykdomsbilder der man ikke finner infeksiøs, neoplastisk eller annen inflammatorisk/autoimmun årsak. 
Diagnostikken er vanskelig. Den baserer seg ofte på en kombinasjon av klinikk, MR funn, spinalvæske funn, og påvisning av systemisk sarkoidose (oftest lunge eller hudaffeksjon). Men hos 10-29% med nevrosarkoidose finner man ikke manifestasjoner i andre organer (isolert nevrosarkoidose). Biopsi av nervevev gjøres sjelden, selv om det er gullstandard. De viktigste differensial diagnosene er kroniske infeksjoner og malign sykdom. Man skal huske at selv ved patologisk påviste granulomer kan det ligge neoplastisk eller infeksiøs sykdom tilgrunn3.

Kliniske kjennetegn

Det er et stort spekter av symptomer og funn - sykdommen kalles ofte "den store imitator". Det er også stor variasjon mht forløp og alvorlighet. Sykdommen kan debutere subakutt eller snikende. Forløpet kan være monofasisk med spontan remisjon, attakkvis, eller kronisk progressiv med alvorlig ufall (ca 1/3). 

  • Kraniale nevropatier
    • Facialisparese, ofte bilateral, er vanligst. 
    • Optikusnevropati pga sarkoidose kan arte seg som en "vanlig" optikusnevritt eller gi mer langsomt progredierende optikusatrofi4
    • Andre: okulomotoriusparese, dysartri, dysfagi, redusert hørsel, tinnitus, nedsatt sensibilitet i ansiktet, nedsatt luktesans.
  • Pachymeningitt med inflammasjon og fortykkelse av dura, flekkvis eller utbredt.
  • Leptomeningitt med infiltrasjon av meningene er vanlig, kan opptre isolert eller sammen med affeksjon av hjerneparenkym (meningoencefalitt). Oftest mest dominerende i basis av hjernen. Gir hodepine, og i noen tilfeller hjernenerveaffeksjon, evt hydrocefalus pga obstruksjon av spinalvæske flow.
  • Økt intrakranielt trykk ev hydrocephalus
  • CNS parenkym affeksjon med symptomer fra cerebrale eller cerebellare symptomer
  • Cerebrovaskulær sykdom pga granulomatøs perivaskulær inflammasjon i perforantkar5-6 , eller storkarsvaskulitt, embolisering ved hjertesarkoidose, infeksiøs vaskulopati sekundært til immunsuppresjon, eller hypertensjonsrelatert. Intrakraniell blødning forekommer (lobær og SAB)1
  • Myelopati: isolert affeksjon av medulla og/eller kauda equina forekommer. Ofte subakutt klinikk med solitære lesjoner eller multiple lesjoner, ev progressiv 7-8
  • Hypotalamus-hypofyseaffeksjon er vanlig. Kan gi diabetes insipidus, panhypopituitarisme, hyperprolaktinemi og andre endokrinologiske forstyrrelser mm.
  • Perifere nevropatier1: opptrer ofte uten CNS affeksjon. Forskjellige typer; kronisk distal symmetrisk polynevropati, tynnfibernevropati, mononevropati, radikulopati9, ren motorisk nevropati, ataktisk nevropati, asymmetrisk nevropati, GBS liknende nevropati, CIDP liknende nevropati10. Axonal patologi ved nevrografi er vanligst, men red. ledn. hastighet og ledningsblokk forekommer.  
  • Konus eller cauda ekvina syndrom
  • Myopati: granulomer i muskelbiopsi. Granulomatøs myopati/myositt er  assosiert med inklusjonslegememyositt hos ca halvparten. 
  • Uveitt er den vanligste øyeaffeksjonen

Supplerende undersøkelser2

  • MR caput: Typisk funn er lineær oppladning av fortykkede meninger med fokale nodulære oppladninger i parenkym, hvit substans forandringer, parenkymale lesjoner (ofte uskarpt avgrensede som kan ligne neoplasmer, MS plakk eller infarkt), mikroinfarkter, mikroblødninger).  Det kan også være kontrastoppladning i hjernenerver, særlig n optikus. Det er viktig å gi kontrast fordi kontrastoppladning av og til kan være eneste funn, og SWI/kar sekvenser fordi mange har affeksjon av intrakranielle arterier/vener11. MR kan i sjelden tilfeller være normal (særlig ved perifer nevropati, og kraniale nevropatier)12
  • MR medulla: granulomatøs inflammasjon i leptomeninger, ødem, fokal eller diffus intramedullær lesjon som kan være vanskelig å skille fra NMO lesjoner (men kontrast opptak ved sarkoidoselesjoner persisterer ofte etter steroid behandling og er ofte ass. med opptak i sentralkanalen eller subpialt dorsalt)13, atrofi forekommer også8
  • PET-CT kan være nyttig ved usikre eller normale funn på MR av CNS eller til å identifisere egnet sted for biopsi14
  • Spinalvæsken viser ofte inflammasjonstegn: mononukleær pleocytose, 10 - 100 celler (hos 63%12), og høyt protein opptil flere gram/L (hos 52%). Oligoklonale bånd er mye sjeldnere  (kun 3% i en stor studie fra 202012), og kan derfor vurderes som et "rødt flagg" i differensialdiagnostikk mot feks MS hvor oligoklonale bånd finnes hos nesten alle.  Spinalvæsken er helt normal hos ca 1/4.
    CSF angiotensin-converting enzym (ACE) er forhøyet hos noen, men har for lav sensitivitet (24%) og spesifisitet (kan være forhøyet ved infeksjoner og tumores) til å ha diagnostisk nytteverdi15.
  • Pasienter med nevrosarkoidose skal alltid undersøkes med tanke på systemisk affeksjon
    • Blodprøver: s-calcium (lett forhøyet hos et mindretall), serum ACE (forhøyet hos 29%-60%, men uspesifikt, kan finnes ved andre inflammatoriske tilstander (infeksjoner inkl tbc mm), diabetes, hypothyreose, lymfom mm ), SR (forhøyet hos 23%). Tuberkulosetesting, feks quantiferontest
    • Rtg thoraks/CT thoraks: unormal hos opptil 90 % (oftest forstørrede lymfeknuter i hilus, evt infiltrater eller fibrose i lungevev). Rekvirer biopsi.
    • Lungefunksjonstester
    • EKG
    • Øyeundersøkelse mtp affeksjon av uvea
    • PET-CT kan vise systemisk affeksjon og egnet sted for biopsi
    • Biopsi: av affiserte organer er diagnostisk gullstandard 

Differensialdiagnoser

- Infeksjoner (tbc, virale, mycoplasma, sopp, borrelia mm)
- Neoplasmer (lymfom, meningeom, gliom, metastatisk carcinom)
- MS eller andre inflammatosike sykdommer

Forslag til diagnostiske kriterier (2018)3

  • Mulig
    1. Klinikk og supplerende utredning (MR, CSF og/eller nevrografi) passer med nevrosarkoidose, og grundig utredning mtp andre årsaker til inflammasjon i nervesystemet er negativ. 
    2. Ingen patologisk bekreftelse av granulomatøs sykdom.
  • Sannsynlig
    1. Klinikk og supplerende utredning (MR, CSF og/eller nevrografi) passer med nevrosarkoidose, og grundig utredning mtp andre årsaker til inflammasjon i nervesystemet er negativ.
    2. Patologisk bekreftelse av granulomatøs sykdom passende med sarkoidose (i andre organer)
  • Sikker
    1. Klinikk og supplerende utredning (MR, CSF og/eller nevrografi) passer med nevrosarkoidose, og grundig utredning mtp andre årsaker til inflammasjon i nervesystemet er negativ.
    2. Patologisk bekreftelse av granulomatøs sykdom passende med sarkoidose i nervesystemet
      a. ekstranevral sarkoidose er tilstede
      b. ekstranevral sarkoidose er ikke tilstede (isolert nevrosarkoidose)

Behandling

Ingen kontrollerte studer. Se behandlingsalgoritme i oversiktsartikkel 20201.
Det er ofte indikasjon for å starte behandling selv om diagnosen ikke er helt sikker, men man skal huske at differensialdiagnostiske sykdommer (neoplasmer og infeksjonsrelaterte) også kan respondere på immunologisk behandling. 
Behandlingsmål ved CNS affeksjon: normalisering av MR funn. MR kontroller hver 3. mnd for evaluering av behandlingsrespons1.

  • 1. linje: Steroider feks prednisolon 20-60mg daglig som holdes i ca 4 uker, og trappes ned gradvis over 1-6 mnd til laveste effektive vedlikeholdsdose. Ved alvorlige symptomer og behov for rask effekt kan man evt gi høydose SoluMedrol IV. Link til praktisk opplegg ved steroid behandling.
    • En retrospektiv engelsk studie av 80 pasienter16 viste at behandling med bare steroider var utilstrekkelig hos 67%, men var mest effektivt hos de med isolert facialisparese. Bra utkomme ble rapportert hos 87% av alle. Den terapeutiske responsen ved parenchymatøs nevrosarkoidose er ofte inkomplett og assosierte med mye bivirkninger.
  • 2. linje: Hos pasienter med mangelfull respons på steroider eller ved behov for langvarig behandling kan man gi tilleggsbehandling med andre immunmodulerende midler. Pasienter med hjerneparenkym affeksjon og/eller hydrocefalus responderer ofte bedre på et 3.linje medikament (se under)16-17.
  • 3. linje:
    • TNF-alfa hemmere (infliksimab (Remisma®, Remicade®), adalimimab (Humira®)),  har vist effekt i flere observasjonsstudier18-21 og er tradisjonelt anbefalt som 3. linje behandling ved refraktær nevrosarkoidose12. I en observasjonsstudie (2020) av 56 pasienter var infliximab det mest effektive medikamentet med stabilitet eller bedring hos 87%22. I en observasjonsstudie av 38 pas med parenchymal CNS affeksjon behandlet med TNF-alfa hemmer kunne 60% redusere prednisolondosen til <6mg per dag uten å få tilbakefall17.
      • vanlig brukt dosering20: 3-5 mg/kg: uke 0, 2, og 6 og deretter hver 4. - 8.uke avhengig av klinisk respons. Link til praktisk opplegg ved behandling med infliksimab.
      • optimal behandlingslengde er uavklart, men det anbefales langvarig behandling i feks 2-5 år20. Ved ev seponering må man følge nøye mtp relaps. 
    • Tocilizumab (IL-6 blokker): isolerte rapporter om effekt1
    • Rituksimab (CD-20 antagonist): isolerte rapporter om effekt23 Link til praktisk opplegg.
    • Cycklofosfamid (Sendoxan®): Link til praktisk opplegg.
    • Intravenøs immunglobulin: isolerte rapporter om effekt24Link til praktisk opplegg, og 

 

Kilder

Referanser

  1. Kidd DP. Neurosarcoidosis: clinical manifestations, investigation and treatment. . Pract Neurol 2020. pmid:32424017 PubMed
  2. Joseph FG, Scolding NJ. Neurosarcoidosis: a study of 30 new cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 297-304.
  3. Stern BJ1, Royal W 3rd2, Gelfand JM3, Clifford DB4, Tavee J5, Pawate S6, Berger JR7, Aksamit AJ8, Krumholz A9, Pardo CA1, Moller DR10, Judson MA, Drent M, Baughman RP. Definition and Consensus Diagnostic Criteria for Neurosarcoidosis: From the Neurosarcoidosis Consortium Consensus Group. JAMA Neurol 2018. pmid: 30167654 PubMed
  4. Kidd DP et al. Optic neuropathy associated with systemic sarcoidosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016 Aug 2;3(5):e270. pmid:27536707 PubMed
  5. Harris MJ, Cossburn MD, Pengas G. Multiple cerebral infarcts: a rare complication of neurosarcoidosis. Pract Neurol. 2019 Jun;19(3):246-249. PMID: 30700504 PubMed
  6. Ljøstad U, Annertz M, Candale-Radu C, Mygland Å. Cerebral mikroangiopati ved nevrosarkoidose. Tidsskr Nor Laegeforen. 2019 Oct 14;139(15). PMID: 31642625 PubMed
  7. Durel CA1,2, Marignier R3, Maucort-Boulch D4,5,6, Iwaz J4,5,6, Berthoux E7, Ruivard M8, André M9, Le Guenno G8, Pérard L10, Dufour JF11, Turcu A12, Antoine JC13, Camdessanche JP13, Delboy T14, Sève P15,4.. Clinical features and prognostic factors of spinal cord sarcoidosis: a multicenter observational study of 20 BIOPSY-PROVEN patients.. J Neurol. 2016 May;263(5):981-90. . pmid:27007482 PubMed
  8. Sechi E, Addis A, Piredda R, Rassu AL, Mameli G, Senes C, Sechi G. Longitudinally Extensive Spinal Cord Lesions Disclosing Occult Systemic Sarcoidosis. JAMA Neurol. 2016 Mar 14. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.0013 . pmid:26974505 PubMed
  9. Hamodat H, Tran A. Neurosarcoidosis resulting in thoracic radiculopathy: a case report. J Med Case Rep. 2019 May 5;13(1):130. PMID: 31054576 PubMed
  10. Singhal NS, Irodenko VS, Margeta M, Layzer RB. Sarcoid polyneuropathy masquerading as chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve 2015. pmid:25786655 PubMed
  11. Bathla G, Abdel-Wahed L, Agarwal A, Cho TA, Gupta S, Jones KA, Priya S, Soni N, Wasserman BA. Vascular Involvement in Neurosarcoidosis: Early Experiences From Intracranial Vessel Wall Imaging. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Aug 4;8(6):e1063. doi: 10.1212/NXI.0000000000001063. PMID: 34349028; PMCID: PMC8340434.
  12. Arun T, Pattison L, Palace J. . Distinguishing neurosarcoidosis from multiple sclerosis based on CSF analysis: A retrospective study. . Neurology 2020. pmid:32354749 PubMed
  13. Dhanapalaratnam R, Huynh W. . Clinicoradiological dissociation in sarcoid myelopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020. pmid:32855287 PubMed
  14. Curr Opin Neurol. 2013; 26: 307-13. Neurosarcoidosis: diagnostic approaches and therapeutic strategies. Segal BM. PMID: 23571775 PubMed
  15. Khoury J, Wellik KE, Demaerschalk BM, Wingerchuk DM. Cerebrospinal fluid angiotensin-converting enzyme for diagnosis of central nervous system sarcoidosis. Neurologist 2009; 15: 108-11. PMID: 19276791 PubMed
  16. Arun T, Palace J. Effects of immunotherapies and clinical outcomes in neurosarcoidosis: a retrospective cohort study. J Neurol. 2021 Jan 30. doi: 10.1007/s00415-021-10421-z. Epub ahead of print. PMID: 33515298.
  17. Hilezian F, Maarouf A, Boutiere C, Rico A, Demortiere S, Kerschen P, Sene T, Bensa-Koscher C, Giannesini C, Capron J, Mekinian A, Camdessanché JP, Androdias G, Marignier R, Collongues N, Casez O, Coclitu C, Vaillant M, Mathey G, Ciron J, Pelletier J, Audoin B; Under the aegis of the French Multiple Sclerosis Society. TNF-α inhibitors used as steroid-sparing maintenance monotherapy in parenchymal CNS sarcoidosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021 Jun 8;92(8):890–6. doi: 10.1136/jnnp-2020-325665. Epub ahead of print. PMID: 34103339; PMCID: PMC8292597.
  18. Santos E, Shaunak S, Renowden S, Scolding NJ. Treatment of refractory neurosarcoidosis with Infliximab. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 241-6. PubMed
  19. Lorentzen AO, Sveberg L, Midtvedt O, Kerty E, Heuser K. Overnight response to infliximab in neurosarcoidosis: a case report and review of infliximab treatment practice. Clin Neuropharmacol. 2014 ; Sep-Oct;37(5): 142-8. pmid:25229171 PubMed
  20. Gelfand JM, Bradshaw MJ, Stern BJ, Clifford DB, Wang Y, Cho TA, Koth LL, Hauser SL, Dierkhising J, Vu N, Sriram S, Moses H, Bagnato F, Kaufmann JA, Ammah DJ, Yohannes TH, Hamblin MJ, Venna N, Green AJ, Pawate S. Infliximab for the treatment of CNS sarcoidosis: A multi-institutional series. Neurology. 2017 Oct 13. pmid:29030454 PubMed
  21. Riller Q, Cotteret C, Junot H, Benameur N, Haroche J, Mathian A, Hie M, Miyara M, Tilleul P, Amoura Z, Cohen Aubart F. Infliximab biosimilar for treating neurosarcoidosis: tolerance and efficacy in a retrospective study including switch from the originator and initiation of treatment. J Neurol. 2019 May;266(5):1073-1078. PMID: 30739183 PubMed
  22. Lord J, Paz Soldan MM, Galli J, Salzman KL, Kresser J, Bacharach R, DeWitt LD, Klein J, Rose J, Greenlee J, Clardy SL. . Neurosarcoidosis: Longitudinal experience in a single-center, academic healthcare system. . Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020. pmid:32404428 PubMed
  23. Bomprezzi R1, Pati S, Chansakul C, Vollmer T.. A case of neurosarcoidosis successfully treated with rituximab. Neurology. 2010; Aug 10;75(6):568-70.: :568-70. pmid:20697110 PubMed
  24. Shenoy N, Tesfaye M, Brown J, Simmons N, Weiss D, Meholli M, Mabie P. Corticosteroid-resistant bulbar neurosarcoidosis responsive to intravenous immunoglobulin. Pract Neurol. 2015 Aug;15(4):289-92 . pmid:25935926 PubMed
  25. Hebel R, Dubaniewicz-Wybieralska M, Dubaniewicz A. Overview of neurosarcoidosis: recent advances. J Neurol. 2015 Feb;262(2):258-67 . pmid:25194844 PubMed
  26. Ibitoye RT et al. Neurosarcoidosis: a clinical approach to diagnosis and management. J Neurol. 2017. pmid:27878437 PubMed
  27. Maxwell G, Reading P. Bell's that did not ring true. Pract Neurol. 2017 Apr;17(2):154-158. pmid:28131990 PubMed
  28. Joubert B, Chapelon-Abric C, Biard L, Saadoun D, Demeret S, Dormont D, Resche-Rigon M, Cacoub P. Association of Prognostic Factors and Immunosuppressive Treatment With Long-term Outcomes in Neurosarcoidosis. JAMA Neurol. 2017 Oct 9. pmid: 29052709 PubMed
  29. Zajicek JP. Neurosarcoidosis. Curr Opin Neurol 2000; Jun;13(3): 323-5. pmid:10871259 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrolgi, professor PhD

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.