Progressiv myoklonus epilepsi (PME)

Se oversiktsartikler1-4

Kort om

Progressive myoklonus epilepsier (PME) er en heterogen gruppe av sjeldne genetiske nevrodegenerative sykdommer. Sykdommene kjennetegnes av kortikale myoklonier, andre typer epileptiske anfall og progredierende nevrologisk dysfunksjon, inkludert ataksi og demens.

Klassifikasjon

Kan klassifiseres etter underliggende biokjemisk forstyrrelse i flg sykdommer:
- Unverricht-Lundborg sykdom
- Lafora`s sykdom
- Neuronale ceroide lipofuscinoser
- Myoklonus epilepsi med raggete røde fibre (MERRF -Mitokondriesykdom)
- Sialidoser
- Dentatorubral-pallidoluysian atrofi
- Progressiv myoklonus epielpsi type 1 (EPM1)5

Ved Down syndrom opptrer sendebuterende myoklonusepilepsi med demens. Den har fått lite oppmerksomhet, men er kanskje den vanligste formen for progressiv myoklonusepilepsi. Se Epilepsi og utviklingshemning.

Mange forblir uklassifiserbare6

Diagnostikk

Kliniske trekk7

Sykdommen debuterer ofte med aksjons myoklonus. Myoklonier kan også være tilstede i hvile, og de kan aktiveres av stimuli som lyd, lys, eller berøring. Myokloniene er ofte multifokale, og de kan være særlig uttalt i ansiktsmuskulatur og distalt i ekstremitetene. Tilstanden progredierer og pasienten kan til slutt bli rullestolsavhengig med redusert levetid. Nevrologiske tegn som ofte følger med er forskjellige typer anfall (særlig GTK), progressiv ataksi, økende kognitive problemer, emosjonelle symptomer, og ev. demens. Vanlig debutalder er sen barndom eller ungdom, men tilstanden kan debutere i alle aldre. Det kan være vanskelig å skille PME fra andre genetiske epilepsier, særlig juvenil myoklon epilepsi i tidlig fase. Følgende trekk taler for PME: 1) progredierende nevrologiske utfall 2) dårlig respons på antiepileptika, og 3) langsom bakgrunnsaktivitet i EEG.

Hint1

  • Døvhet, hjerteproblemer, optisk atrofi, kortvoksthet, lipomer; tenk MERRF
  • Debut mellom 5 og 15 år etter normal utvikling, visuelle hallusinasjoner (oksipitale anfall) og normale fundi; tenk Lafora
  • Makulære cherry-red spots og sialo-oligosaccharider i urin; tenk sialidosis
  • Nyresvikt og/eller nyresvikt i familien; tenk aksjonsmyoklonus og nyresvikt syndrom (AMRF)
  • Mistanke om autosomal dominant arv med antisipasjon; tenk DRPLA

Supplerende undersøkelser

  • EEG: kan vise generalisert og fokal epileptiform aktivitet, polyspikes og oksipitale utbrudd samt langsom bakgrunnsaktivitet
  • Cerebral MR: ofte normalt
  • VEP og øyeundersøkelse (neuronal ceroid lipofuscinose)
  • Laktat i plasma og CSF (mitokondrie sykdom)
  • Muskelbiopsi (mitokondrie sykdom)
  • Hud og ev. konjunktival biopsi m elektronmikroskopi (inklusjoner typisk for nevronal ceroid lipofuscinose og Lafora)
  • Metabolske undersøkelser
  • Gentester, se genetikkportalen.

Differensialdiagnoser

Juvenil myoklonus epilepsi (tidlig fase)
Progressive encefalopatier med anfall (GM2 gangliosidoser, nonketotisk hyperglycinemi, Niemann-Pick type C, juvenil Huntington og Alzheimer)
Progressive myokloniske ataksier

Unverricht-Lundborg sykdom

Også kalt Progressive Myoclonic Epilepsy Type 1 (PME1). Se oversiktartikkel5. Autosomal recessiv sykdom som debuterer i 6-18 års alder med stimulus-sensitiv myoklonus, og GTK. Noen år etter debut utvikles ataksi, intensjonstremor, og dysartri. Kognitive funksjoner er oftest normale, men emosjonell labilitet og depresjon er vanlig. Epileptiske anfall responderer ofte godt på medikamenter men myokloniene er progredierende og invalidiserende. Varierende alvorlighet og forløp, ofte langsom progresjon, særlig ved compound heterozygot arvegang.

Gentest: mutasjon i cystein protease inhibitor cystatin B (CSTB) genet (tidligere kalt EPM1).
Behandling: Natriumvalproat (Orfiril® (N03A G01), Deprakine® (N03A G01)) er førstevalg, andre. Andre aktuelle AEDs er klonazepam (Rivotril® (N03A E01)), levetiracetam (Keppra® (N03A X14)), pirazetam (Nootropil® (N06B X03)), zonisamid (Zonizamid® (N03A X15)) og topiramat (Topimax®).
Følgende medikamenter kan forverre myokloniene: Lamotrigin, fenytoin, karbamazepin og gabapentin.

Laforas sykdom

Autosomal recessiv sykdom som debuterer i sen barndom - ungdom (10-18 år) med tonisk-kloniske (GTK) og fokale visuelle anfall (enkle eller komplekse hallusinasjoner, skotomer). Progredierende myoklonier og demens. Fluktuerende forløp hos noen, kan gi periodevis kortikal blindhet. Død inntreffer etter 2-10 års sykdomsvarighet.
Gentest: mutasjon i EPM2A genet (80%), eller NHLRC1 (tidligere EPM2B).
Behandling: Støttebehandling. Mot epilestiske anfall: valproat (Orfiril® (N03A G01), Deprakine® (N03A G01)) er førstevalg, andre aktuelle er klonazepam (Rivotril® (N03A E01)), levetiracetam (Keppra® (N03A X14)).
Følgende medikamenter kan forverre myoklonus: Lamotrigin, fenytoin, karbamazepin, gabapentin.

Neuronale ceroide lipofuscinoser

Autosomale recessive sykdommer som kan debutere fra spedbarnsalder til voksen alder. Akkumulering av lipopigment i lysosomer pga enzymdefekter. Følgende typer gir progressiv myoklonus epilepsi: Jansky-Bielschowsky disease, Batten -Spielmeyer-Vogt-Sjögren disease (barn og ungdom), Kuf disease (voksen debut - kan respondere på Levodopa8), Parry disease, late infantile Finnish variant og late infantile variant. Forløpet er progressivt og fatalt, jo mer fulminant klinikk, jo tidligere debut. Laboratoriestøtte for diagnosen ved elektroretinografi og ev. VEP.

Juvenil nevronal ceroid lipofuscinose (Batten - Spielmeyer-Vogt - Sjögren)

Dette er den vanligste nevrodegenerative sykdom med start i barnealder. Rundt 50 personer anslås å være rammet i Norge.
Diagnosen: Vakuoliserte lymfocytter. Gentest med påvisning av mutasjon i CLN3-genet.
Klinikk: Debut i form av synstap i 4-8 års alder hos tidligere friske barn. Etter hvert total blindhet og lærevansker. Gradvis utvikling av motoriske symptomer, senere parkinsonistiske trekk, rullestolavhengighet tidlig i 20-årene. Epilepsi starter gjerne rundt 10 års alder, vanligste anfallstype er GTK. Noen får fokale anfall med segmentale rykninger i varierende deler av kroppen, etter hvert bilaterale myoklonier, ofte med utvikling til progressiv myoklonusepilepsi i sen fase. Depresjon, ev. behandlingstrengende psykose. Terminalfasen kan være preget av status epilepticus med sideskiftende myoklonier. Ernæringsvansker. Kun få pasienter lever lenger enn til 30 års alder.
Behandling: Støttende og palliativ behandling. Flere typer antiepileptika kan forsøkes: Valproat, lamotrigin (obs. forverring av myoklonier), levetiracetam, topiramat (obs. pykiske bivirkninger), benzodiazepiner (obs. sliming ved avansert sykdom) og zonisamid.
Diagnosen stilles i barnealder (vakuoliserte lymfocytter/gentest). De fleste har senere behov for gjentatte innleggelser i nevrologiske avdelinger. Det er viktig at nevrologer har kunnskap om denne tilstanden for å kunne støtte disse pasientene og deres familier gjennom sykdommens ulike faser. Optimal livskvalitet er avhengig av god balanse mellom effekt og bivirkninger av antiepileptika.

Les mer

Myoklonusepilepsi med raggete røde fibre

Debut vanligvis mellom 3-10 år, men debut i voksen alder kan forekomme. Mitokondriesykdom. Vanlig årsak til progressiv myoklonusepilepsi. Sporadisk eller maternell arv. Presenterer seg med myoklonus, GTK, og ataksi. Andre kliniske manifestasjoner er myopati, nevropati, høretap, optikusatrofi, kortvoksthet og demens.
Diagnostikk: Muskel biopsi viser raggete røde fibre hos over 90% av pasientene. Link til eget kapittel om mitokondrie sykdommer

Les mer

Sialidoser

Sialidose type I mildere form (cherry-spot myoklonus syndrom) debuterer hos unge eller voksne med aksjonsmyoklonier,ev. synstap (cherry red spot ved fundoskopi), GTK og ataksi. Skyldes mangel på N-acetyl-neuraminidase.
Sialidose Type II presenterer seg med lærevansker, hepatomegali, korneafordunkling, skjelettdysplasi, og myokloni. Debuterer fra neonatalperioden opptil 20-årsalder. Skyldes mangel på både N-acetyl neuraminidase og beta-galaktosialidase.

Les mer

Dentatorubral-pallidoluysian atrofi

Autosomal dominant sykdom med myoklonier, andre epileptiske anfall og ev. chorea som debuterer i 14-27 års alder. Vanligst i Japan. Er en trinukleotid ekspansjons sykdom (CAG), som skyldes mutasjon i 12p13.31 genet (genprodukt atrofin 1).

Generelt om behandling

Medikamenter som kan være nyttige ved progressiv myoklonus epilepsi

  • Valproat (bør unngås ved myoklonus epilepsi med ragged-red fibres)
  • Levetiracetam
  • Klonazepam
  • Zonisamid
  • Fenobarbital

Medikamenter som kan forverre myoklonus

  • Lamotrigin
  • Fenytoin
  • Karbamazepin
  • Okskarbazepin
  • Tiagabin
  • Vigabatrin

Kilder

Sentrale kilder og kvalitetsvurdering

Medlink Neurology (www.medlink.com)

Referanser

  1. Malek N, Stewart W, Greene J. The progressive myoclonic epilepsies. Pract Neurol 2015; 15: 164-171. pmid:25720773 PubMed
  2. Shahwan A, Farrell M, Delanty N. Progressive myoclonic epilepsies: a review of genetic and therapeutic aspects. Lancet Neurol. 2005; 4: 239-48. PMID: 15778103 PubMed
  3. Satishchandra P, Sinha S. Progressive myoclonic epilepsy. Neurol India 2010; 58: 514-22. PMID: 20739785 PubMed
  4. Orsini A, Valetto A, Bertini V, Esposito M, Carli N, Minassian BA, Bonuccelli A, Peroni D, Michelucci R, Striano P. Seizure. 2019 Oct;71:247-257. PMID: 31476531 PubMed
  5. Lehesjoki AE, Kälviäinen R. Progressive Myoclonic Epilepsy Type 1. Progressive Myoclonic Epilepsy Type 1. GeneReviews 2020. pmid:2030132 PubMed
  6. Franceschetti S1, Michelucci R, Canafoglia L, Striano P, Gambardella A, Magaudda A, Tinuper P, La Neve A, Ferlazzo E, Gobbi G, Giallonardo AT, Capovilla G, Visani E, Panzica F, Avanzini G, Tassinari CA, Bianchi A, Zara F; Collaborative LICE study group on PMEs.. Progressive myoclonic epilepsies: definitive and still undetermined causes. Neurology. 2014; Feb 4;82(5):: 405-11. pmid:24384641 PubMed
  7. Knupp K1, Wirrell E. Progressive myoclonic epilepsies: it takes a village to make a diagnosis. Neurology. 2014; Feb 4;82(5: 378-9. pmid:24384640 PubMed
  8. Cherian A, K P D, Paramasivan NK, Krishnan S. Pearls & Oy-sters: Levodopa-Responsive Adult NCL (Type B Kufs Disease) Due to CLN6 Mutation. Neurology. 2021 May 25;96(21):e2662-e2665. doi: 10.1212/WNL.0000000000011997. Epub 2021 Apr 19. PMID: 33875558. PubMed

Fagmedarbeidere

  • Karl Otto Nakken, spesialist i nevrologi, dr med
  • Marit Bjørnvold og Caroline Beate Lund
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

Tidligere fagmedarbeidere

  • Bernt A Engelsen, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Eylert Brodtkorb, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.