Natalizumab - Tysabri®

OBS

Beslutningsforum har bestemt at det ikke skal startes behandling med natalizumab

Diverse informasjonsmateriell

Kort om

Natalizumab (Tysabri® (L04A A23)) er et monoklonalt antistoff mot α-4 integriner på overflaten av mononukleære leukocytter. Natalizumab blokkerer aktiverte immuncellers mulighet for migrasjon over blod-hjerne-barrieren.
Natalizumab har vært tilgjengelig for behandling av MS siden 2006 og omfatter 208 354 behandlede pasienter tilsvarende 805 290 pasientbehandlingsår (Biogen data on file).
Effekt: Natalizumab har effekt ved RRMS. Effekten i fase III-studien viste 68% attakkreduksjon og 54% reduksjon i vedvarende funksjonsnedsettelse vs. placebo (p<0.001). Tysabri Observational Program (TOP) er en prospektiv studie somvurderer effekt og sikkerhet ved langtidsbruk med natalizumab (n=6148)1. Resultater har vist vedvarende reduksjon (10 år) av med 89.8% - 94.3%, uavhengig av sykdomsaktivitet ved baseline. En annen observasjonstudie (STRIVE) viste at årlig andel av natalizumab pasienter med NEDA var mellom 71.4%-74.8%, ved år 2 og år 42

Viktig bivirkning: Progressiv multifokal leukoenchalopati (PML). Les mer om risiko og monitorering nedenfor.

Indikasjoner

  • Tysabri er et andre-linje preparat
  • RRMS med høy sykdomsaktivitet til tross for behandling med et førstelinje medikament.
  • Kan være aktuelt som første valg ved raskt utviklende alvorlig RRMS, definert ved ≥ 2 funksjonsnedsettende attakk i løpet av ett år, og med ≥ 1 Gd+ lesjoner påvist ved MRI av hjernen eller en signifikant økning i antall T2-lesjoner sammenliknet med tidligere nylig MR-undersøkelse.
  • Ikke indisert ved klinisk isolert syndrom – CIS.
  • Ikke indisert ved progressiv MS uten attakk aktivitet.

Kontraindikasjoner

  • Progressiv MS uten attakk aktivitet
  • Immunsvikt (arvelig eller ervervet)
  • Sykdommer eller behandling som kan gi, eller er assosiert med immunsvikt
  • Annen pågående immunmodulerende behandling
  • Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), eller annen infeksjon.
  • Kreft, unntatt kutant basalcellekarsinom
  • Allergi for Tysabri

Bivirkninger

  • Generelle: Hodepine, luft- og urinveisinfeksjoner, tørre slimhinner
  • Infusjonsrelaterte: Hypersensivitet og anafylaktoide reaksjoner
  • Progressiv multifokal leukoenchalopati (PML)er en alvorlig komplikasjon. Les mer i Informasjon til legen og retningslinjer for håndtering av pasienter med MS som behandles med TYSABRI (versjon 18/2019). Les mer om risikostratifisering og monitorering nedenfor.
  • Særlig overvåkning: andre opportunistiske infeksjoner og kreft.
  • Risiko for alvorlig tilbakefall ved seponering: Etter seponering av natalizumab vil noen pasienter få tilbakefall/økning i sykdomsaktivitet3.
    Prediktive faktorer for tilbakefall av sykdomsaktivitet etter avsluttet natalizumab behandling er lang utvaskingsperiode (> 12 uker) og høy sykdomsaktivitiet før/under behandling (EDSS >3.5) og flere enn 2 attakk foregående året4-56.

Svangerskap og amming

Se eget kapittel om svangerskap og amming ved MS

Data fra flere kliniske studier har ikke holdepunkter for at eksponering for natalizumab har effekt på utfallet av graviditeten.
Det rapportert tilfeller av forbigående mild til moderat trombocytopeni og anemi hos spedbarn født av kvinner som var eksponert for natalizumab i tredje trimester7. En studie viste at 13 barn eksopner for natalizumab i tredje trimester hadde lavere fødselsvekt og flere sykehusinnleggelser enn kontrollgruppen8.

Før oppstart

  • Grundig vurdering av indikasjon/kontraindikasjoner
  • Blodprøver: CRP, Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, kreatinin, ALAT, ASAT, gamma-GT, bilirubin, elektrolytter.
  • Måling av JC-virus antistoffer i serum. Må sendes til Unilabs (Danmark). For mer informasjon om JC-virus antisoff testing ta kontakt med Unilabs på +45 33 74 30 77.
  • EDSS, Symbol Digit Modalities Test (SDMT) og eventuelt Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC).
  • Nylig gjennomført MR av hjerne + evt ryggmarg (< 3 mndr)
  • Pasientinformasjon: se over
  • Seponer andre immunmodulerende midler. Se eget kapittel om utvaskingsperioder

Dosering

  • Godkjent dosering er Tysabri 300 mg IV en gang hver 4. uke.
  • Forlengelse av doseringsintervallet for å redusere risikoen for PML: Tilgjengelige data etter markedsføring har vist at det er en signifikant reduksjon i risikoen for PML hos anti-JCV-antistoffpositive pasienter som behandles med TYSABRI med et gjennomsnittlig doseringsintervall på ca. 6 uker, sammenlignet med det godkjente doseringsregimet, som er hver 4. uke. Det er ikke gjennomført noen prospektive, randomiserte, kontrollerte kliniske studier for å undersøke effekten ved dosering hver 6. uke, og nytte/risiko-forholdet for andre doseringsintervaller enn hver 4. uke er ikke fastslått.

Prosedyre ved infusjon

  • Tysabri 300 mg administreres ved intravenøs infusjonén over en time en gang hver 4. uke
  • Pasienten må overvåkes både under og en time etter infusjon (Dersom det ikke har vært sikre bivirkninger i løpet av ett år med behandling, kan observasjonstiden reduseres til en halv time)
  • Ha beredskap for behandling av allergiske reaksjoner
  • Forsinkede antistoffnegative infusjonsreaksjoner kan behandles med steroider og redusert infusjonshastighet9

Kontroller under behandling

  • Se tabell for kontroller
  • Se Informasjon til legen med retningslinjer for håndtering av pasienter med MS som behandles med TYSABRI
  • Blodprøver (CRP, Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, kreatinin, ALAT, ASAT, ALP, gamma-GT, bilirubin og elektrolytter) før 1., 2., 3., og 6. kur, deretter hver 6.kur, eller ved klinisk mistanke om infeksjon, leveraffeksjon eller liknende.
  • Lege konsultasjon og EDSS og evt SDMT og MSFC ved oppstart, ved 3.kur (3 mnd), og 6.kur (6 mnd) og videre hver 6. mnd
  • MR kontroll etter 3-6 mnd ("rebaseline") og deretter 1 gang pr. år
  • Registrere bivirkninger inkludert infeksjoner
  • Registrere nye medikamenter
  • Måling av nøytraliserende antistoffer (NAB) mot natalizumab etter 6 og 12 måneder, ved mistenkt terapisvikt og allergiske bivirkninger (Remisse). Ved klar terapisvikt og bivirkninger skal behandling seponeres umiddelbart og særlig ved bekreftet positiv prøve. Dersom vedvarende positiv prøve ved ny analyse, skal behandlingen avsluttes
  • Attakk behandling med methylprednisolon kan gis etter vanlige retningslinjer. NB Viktig å skille attakk fra PML!
  • Overvåking mtp PML (les mer om risikostratifisering nedenfor og i Informasjon til legen med  retningslinjer for håndtering av pasienter med MS som behandles med TYSABRI (versjon 18/2019)
    • Blodprøve: JC-virus antistoff hver 6. mnd.
      • Antistoff status kan endres under behandling. Data vedrørende indeksstabilitet viser at pasienter som er indeksnegative eller har en verdi under ≤0.9 har >80% sannsynlighet for å forbli ≤ 0.9 over 4 år (Campagnolo et al 2016). Behandling med natalizumab er ikke assosiert med endringer i JCV index-nivå sammenlignet med placebo (2 års data) (Mason et al 2018)10.
    • Klinisk: Spørre om nye nevrologiske symptomer før hver infusjon
    • MR en gang årlig (hyppigere ved økt risiko, se nedenfor) 

Forhold som øker risikoen for PML (progressiv multifokal leukoencefalopati)

  • Risikoen for å utvikle PML er svært lav dersom det ikke er påvist anti-JCV antistoffer (0.1/1000)
  • Risikofaktorer for utvikling av PML: 
    • Forekomst av JC virus antistoffer øker risikoen for å utvikle PML. Global PML insidens for natalizumab er 3,99 per 1000 pasienter (Biogen Data on File March 2020)
      • JCV antistoff-index. Risikoen øker ytterligere ved høyt nivå av antistoffer (høy JCV antistoff-index), særlig ved index over 1,5. En observasjonsstudie viste at pasienter med lav index (under er lik 0,9) hadde lav risiko for å øke til 1,5711.
    • Tidligere immunsuppressiv behandling
    • Behandlingsvarighet med natalizumab i > 24 mnd. Risikoen for PML øker med varigheten av TYSABRI-behandlingen, spesielt utover 2 år12. Risikoen i denne subgruppen er i en studie målt til 11.1/1000 (eller 1 per 90) pasienter13.
  • Pasienten bør informeres grundig dersom disse risikofaktorene er tilstede. Link til pasientinformasjon om PML risiko ved positiv JCvirus antistoff status.
  Beregnet PML risiko per 1000 pasienter med positiv anti-JCV antistoffstatus
Eksponering for natalizumab Pasienter som ikke tidligere har brukt immunsuppressiver Pasienter som tidligere har brukt immunsuppressiver
Ingen indexverdi Antistoffindex <0.9 Antistoffindex >0.9<1.5 Antistoffindex >1.5
1-12 mnd 0,1 0,1 0,1 0,2 0,3
13-24 mnd 0,6 0,1 0,3 0,9 0,4
25-36 mnd 2 0,2 0,8 3 4
37-48 mnd 4 0,4 2 7 8
49-60 mnd 5 0,5 2 8 8
61-72 mnd 6 0,6 3 10 6


Overvåking ved økt risiko for PML

Noen pasienten velger å fortsette behandlingen tross økt PML risiko. Det kreves da nøye overvåking. Diagnostikk og behandling av PML i tidlig evt presymptomatisk fase ser ut til å gi bedre prognose13:

  • Klinisk årvåkenhet. Les om kjennetegn ved PML i Informasjon til legen med  retningslinjer for håndtering av pasienter med MS som behandles med TYSABRI.
  • Hyppige MR kontroller (hver 3-6 mnd) med forkortet protokoll (screening MR: T2, FLAIR, og DWI). Se algoritme på side 11 i Informasjon til legen med retningslinjer for håndtering av pasienter med MS som behandles med TYSABRI 
    Ved bruk av MR øker sjansen for å identifisere pasienter med PML før kliniske symptomer har oppstått.. Andelen asymptomatisk PML hos pasienter behandlet med natalizumab er 13.3 %14. Pasienter med asymptomatisk PML var uten kliniske symptomer i 75.6% av tilfellene etter at tiltak ble igangssatt. Overlevelsen for asymptomatisk PML er høyere (92.2%) enn for symptomatisk PML (73.1%, p<0.0001)14.
  • Forlengelse av doseringsintervallet for å redusere risikoen for PML
    Tilgjengelige data etter markedsføring har vist at det er en signifikant reduksjon i risikoen for PML hos anti-JCV-antistoffpositive pasienter som behandles med TYSABRI med et gjennomsnittlig doseringsintervall på ca. 6 uker, sammenlignet med det godkjente doseringsregimet, som er hver 4. uke.
    Det er ikke gjennomført noen prospektive, randomiserte, kontrollerte kliniske studier for å undersøke effekten ved dosering hver 6. uke, og nytte/risiko-forholdet for andre doseringsintervaller enn hver 4. uke er ikke fastslått.

Tiltak ved mistanke om PML

Seponering

  • Indikasjoner
    • Suboptimal effekt: Les mer
    • Intraktable bivirkninger eller allergi
    • Mistanke om PML, opportunistiske infeksjoner og kreft
    • Antistoffutvikling, bekreftet i to prøver
    • Utvikling av sekundær progressiv MS: Ved utvikling til sekundær progressiv MS uten inflammatorisk aktivitet vurder seponering fordi immunmodulerende behandling ikke har effekt på progresjon i denne fasen
    • Graviditet. Les mer.
  • Pasientinformasjon: Gi pasientskjema for avslutning av Tysabribehandling
  • Utvaskingsperiode og spesielle forhold ved seponering av Tysabri:
    • PML som oppstår etter seponering ("carry over PML"): Pasienter med høy PML risiko skal overvåkes klinisk og med MR i ca 6 mnd etter seponering og overgang til annen immunmodulerende MS behandling, da det er rapportert tilfeller av PML fra 4 uker til 6 mnd. etter siste infusjon.
    • Risiko for tilbakefall/økning i sykdomsaktivitet ved seponering. 
      Etter seponering av natalizumab vil noen pasienter få tilbakefall/økning i sykdomsaktivitet. Prediktive faktorer for tilbakefall er lang utvaskingsperiode (> 12 uker), høy sykdomsaktivitiet før/under behandling (EDSS > 3.5) og flere enn 2 attakker foregående år4. Hensynet til reaktivering tilsier at utvaskingsperioden ikke bør vare mer enn 1-3 mnd15-16
    • Tiltak for å balansere mellom faren for tilbakefall/økning i sykdomsaktivitet av MS og "carry over PML": Risiko for økning i sykdomsaktivitet og ønske om å sette inn annen immunmodulerende behandling for å hindre dette, må avveies mot risiko for samtidig virkning av to immunmodulerende behandlinger, særlig ved økt fare for PML.
    • I en fersk (2016) erfaringsbasert artikkel i Practical Neurology11,ble det anbefalt å ta MR og JCV PCR i spinalvæske før skifte til annet medikament. Det ble skissert 3 alternative skifteprosedyrer for pasienter JCV positive som ønsker å skifte til alemtuzumab:
      • Anbefalt: såkalt "bridging therapy": starte med fingolimod eller dimethylfumarat17innen 4 uker etter siste natalizumab dose, behandle med fingolimod i 6-12 mnd, utvasking i 4 uker og lymfocyttall på minst 0,8 x 109/L (før oppstart med alemtuzumab).
      • Alternativ 2: starte med alemtuzumab 4 uker etter siste natalizumabdose (høy risiko for "carry over PML")
      • Alternativ 3: 3-6 mnd utvaskingsperiode mellom natalizumab og alemtuzumab (høy risiko for rebound MS). 

Kilder

Referanser

  1. Butzkueven H, Kappos L, Wiendl H, et al. Long-term safety and effectiveness of natalizumab treatment in clinical practice: 10 years of real-world data from the Tysabri Observational Program (TOP). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;91(6):660‐668. doi:10.1136/jnnp-2019-322326 DOI
  2. Perumal J, Fox RJ, Balabanov R, et al. Outcomes of natalizumab treatment within 3 years of relapsing-remitting multiple sclerosis diagnosis: a prespecified 2-year interim analysis of STRIVE. BMC Neurol. 2019;19(1):116. Published 2019 Jun 8. doi:10.1186/s12883-019-1337-z DOI
  3. O'Connor PW, Goodman A, Kappos L, et al. Disease activity return during natalizumab treatment interruption in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2011;76(22):1858‐1865. doi:10.1212/WNL.0b013e31821e7c8a DOI
  4. Merkel B, Butzkueven H, Traboulsee AL, Havrdova E, Kalincik T. Timing of high-efficacy therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis: A systematic review. Autoimmun Rev. 2017;16(6):658‐665. doi:10.1016/j.autrev.2017.04.010 DOI
  5. Prosperini L, Kinkel RP, Miravalle AA, Iaffaldano P, Fantaccini S. Post-natalizumab disease reactivation in multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. Ther Adv Neurol Disord. 2019;12:1756286419837809. Published 2019 Mar 29. doi:10.1177/1756286419837809 DOI
  6. Weinstock-Guttman B, Hagemeier J, Kavak KS, Saini V, Patrick K, Ramasamy DP, Nadeem M, Carl E, Hojnacki D, Zivadinov R. Randomised natalizumab discontinuation study: taper protocol may prevent disease reactivation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Jan 18. pii: jnnp-2015-312221 . pmid:26780938 PubMed
  7. Friend S, Richman S, Bloomgren G, Cristiano LM, Wenten M. Evaluation of pregnancy outcomes from the Tysabri® (natalizumab) pregnancy exposure registry: a global, observational, follow-up study. BMC Neurol. 2016;16(1):150. Published 2016 Aug 24. doi:10.1186/s12883-016-0674-4 DOI
  8. Ciplea AI, Langer-Gould A, de Vries A, Schaap T, Thiel S, Ringelstein M, Gold R, Hellwig K.. Monoclonal antibody treatment during pregnancy and/or lactation in women with MS or neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020. pmid:32327455 PubMed
  9. Arch Neurol. 2008 May;65(5):656-8. Allergic and nonallergic delayed infusion reactions during natalizumab therapy. Hellwig K, Schimrigk S, Fischer M, Haghikia A, Müller T, Chan A, Gold R. PMID: 18474743 PubMed
  10. Vennegoor A, van Rossum JA, Leurs C, Wattjes MP, Rispens T, Murk JL, Uitdehaag BM, Killestein J. High cumulative JC virus seroconversion rate during long-term use of natalizumab. Eur J Neurol. 2016 Mar 27 . pmid:27018481 PubMed
  11. Cambron M1,2, Hadhoum N3, Duhin E3, Lacour A3, Chouraki A3, Vermersch P3.. JCV serology in time: 3 years of follow-up.. Acta Neurol Scand. 2016 Oct 20. . pmid: 27766611 PubMed
  12. Ho PR, Koendgen H, Campbell N, Haddock B, Richman S, Chang I. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: a retrospective analysis of data from four clinical studies. Lancet Neurol. 2017;16(11):925‐933. doi:10.1016/S1474-4422(17)30282-X DOI
  13. McGuigan C1, Craner M2, Guadagno J3, Kapoor R4, Mazibrada G5, Molyneux P6, Nicholas R7, Palace J8, Pearson OR9, Rog D10, Young CA11.. Stratification and monitoring of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy risk: recommendations from an expert group.. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015. pmid:26492930 PubMed
  14. Mason L, Yu B, Camilo-Infante C, Richman S, Richert N. Outcomes of asymptomatic progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in Natalizumab-trated mutiple sclerosis (MS) pastients. EAN 2018.
  15. Fox RJ, Cree BA, De Sèze J, Gold R, Hartung HP, Jeffery D, Kappos L, Kaufman M, Montalbán X, Weinstock-Guttman B, Anderson B, Natarajan A, Ticho B, Duda P; RESTORE. MS disease activity in RESTORE: a randomized 24-week natalizumab treatment interruption study.. Neurology. 2014 Apr 29;82(17):1491-8 . pmid:24682966 PubMed
  16. Iaffaldano P1, Lucisano G2, Pozzilli C3, Brescia Morra V4, Ghezzi A5, Millefiorini E6, Patti F7, Lugaresi A8, Zimatore GB9, Marrosu MG10, Amato MP11, Bertolotto A12, Bergamaschi R13, Granella F14, Coniglio G15, Tedeschi G16, Sola P17, Lus G18, Ferrò MT19, Iuliano G20, Corea F21, Protti A22, Cavalla P23, Guareschi A24, Rodegher M25, Paolicelli D1, Tortorella C1, Lepore V26, Prosperini L3, Saccà F4, Baroncini D5, Comi G25, Trojano M; Italian iMed-Web database.. Fingolimod versus interferon beta/glatiramer acetate after natalizumab suspension in multiple sclerosis. Brain. 2015; Nov;138(Pt 11):: 3275-86. pmid:26362907 PubMed
  17. Calabrese M, Pitteri M, Farina G, Bajrami A, Castellaro M, Magliozzi R, Monaco S. Dimethyl fumarate: a possible exit strategy from natalizumab treatment in patients with multiple sclerosis at risk for severe adverse events.. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017. pmid:28844068 PubMed
  18. Giovannoni G1, Marta M1, Davis A1, Turner B1, Gnanapavan S1, Schmierer K1.. Switching patients at high risk of PML from natalizumab to another disease-modifying therapy. Pract Neurol. 2016 Oct;16(5):389-93. . pmid:27114560 PubMed
  19. Zhovtis Ryerson L, Frohman TC, Foley J, Kister I, Weinstock-Guttman B, Tornatore C, Pandey K, Donnelly S, Pawate S, Bomprezzi R, Smith D, Kolb C, Qureshi S, Okuda D, Kalina J, Rimler Z, Green R, Monson N, Hoyt T, Bradshaw M, Fallon J, Chamot E, Bucello M, Beh S, Cutter G, Major E, Herbert J, Frohman EM. Extended interval dosing of natalizumab in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Feb 25. pii: jnnp-2015-312940 . pmid: 26917698 PubMed
  20. Ryerson LZ, Foley J, Chang I, Kister I, Cutter G, Metzger RR, Goldberg JD, Li X, Riddle E, Smirnakis K, Kasliwal R, Ren Z, Hotermans C, Ho PR, Campbell N. Risk of natalizumab-associated PML in patients with MS is reduced with extended interval dosing. Neurology. 2019 Oct 8;93(15):e1452-e1462. PMID: 31515290 PubMed
  21. Mariottini A1,2, Innocenti C3, Forci B1,2, Magnani E1,2, Mechi C2, Barilaro A2, Nistri R1, Fani A3, Saccardi R3, Massacesi L1,2, Repice AM2.. Safety and efficacy of autologous hematopoietic stem-cell transplantation following natalizumab discontinuation in aggressive multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2019 ; Apr;26(4):624-630: 624-630. pmid:30414315 PubMed
  22. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, Phillips JT, Lublin FD, Giovannoni G, Wajgt A, Toal M, Lynn F, Panzara MA, Sandrock AW. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 899-910. New England Journal of Medicine
  23. Fagius J, Burman J.. Normal outcome of pregnancy with ongoing treatment with natalizumab.. Acta Neurol Scand. 2014; Jun;129(6):: e27-9. pmid:20370571 PubMed
  24. Haghikia A1, Langer-Gould A2, Rellensmann G3, Schneider H4, Tenenbaum T4, Elias-Hamp B5, Menck S6, Zimmermann J7, Herbstritt S8, Marziniak M9, Kümpfel T10, Meinl I10, Plavina T11, Gold R1, Hellwig K12.. Natalizumab use during the third trimester of pregnancy. JAMA Neurol. 2014 ; Jul 1;71(7):: 891-5. pmid:24821217 PubMed
  25. Brew BJ, Davies NW, Cinque P, Clifford DB, Nath A. Progressive multifocal leukoencephalopathy and other forms of JC virus disease. Nat Rev Neurol 2010; 12: 667-79.
  26. Poster presentasjon ved ECTRIMS 2015: Safety and Efficacy of Extended Dose Natalizumab in Multiple Sclerosis: An Ongoing Multicenter Study. (P3.267)Lana Zhovtis Ryerson et al

Fagmedarbeidere

  • Hanne Marie Bøe Lunde, spesialist i nevrologi, PhD
  • Øivind Fredvik Torkildsen, spesialist i nevrologi, professor PhD 
  • Lars Bø, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

Tidligere fagmedarbeidere

  • Kjell-Morten Myhr, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.