Dimetylfumarat (Tecfidera)

Kort om

Dimetylfumarat (Tecfidera® (L04A X07)) (BG12) er et immunmodulerende middel med antiinflammatoriske og immunregulerende egenskaper. Virkningsmekanismen er ikke fullstendig kartlagt men involverer antagelig oppregulering av antioksydantgener og nedregulering av proinflammatoriske cytokinprofiler (TH1, TH17), i retning antiinflammatorisk produksjon (TH2). Halveringstiden er ca 1 time.

Mer enn 445 000 pasienter (tilsvarende mer enn 875 000 pasient-år) har blitt behandlet med Tecfidera på verdensbasis (Ref Biogen on file 2020).

Informasjonsmateriell

Informasjon til pasienten

Effekt

Tecfidera har effekt ved RRMS. Årlig attakkrate reduseres med 53-44 %1-2 (høy evidens) sammenlikent med placebo (evidens av høy kvalitet) og progresjon av varig funksjonssvikt over 2 år med 38% - 21% 1-2 sammenliknet med placebo (evidens av lav kvalitet3). 

Indikasjon

  • Tecfidera er indisert til behandling av voksne pasienter med relapserende-remitterende (attakkvis) multippel sklerose.
  • Tecfidera er et førstelinjepreparat.
    Det bør begrunnes i journal hvorfor man evt ikke velger Aubagio som er rimeligste alternativet, anbefalt som førstevalg blant perorale førstelinjepreparater (se LIS-anbefaling 2019).

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene (kapselinnhold og kapselskall).

Forsiktighetsregler

Forsiktighet bør utvises ved:

  • alvorlig immunsvikt
  • alvorlig anemi, lymfopeni, nøytropeni eller trombocytopeni, eller svekket benmargsfunksjon
  • residiverende opportunistiske infeksjoner
  • alvorlig aktiv infeksjon
  • alvorlig aktiv gastrointestinal sykdom
  • alvorlig nedsatt nyre- og leverfunksjon
  • graviditet og amming

Bivirkninger

Svært vanlige (> 10%): Flushing og gastrointestinale bivirkninger (diaré, kvalme, magesmerter, smerter i øvre del av abdomen, dyspepsi). Starter oftest tidlig i behandlingsforløpet ,er forbigående, men kanreturnere. Medisinen bør tas sammen med mat. Flushing kan bedres av acetylsalisylsyre eller antihistaminer, kvalme av protonpumpehemmere, H2 antagonister eller metoklopramid. Ketoner i urinen.
Vanlige: Lymfopeni (ca 38% utvikler lymfopeni; 2,5% alvorlig lymfopeni som varer mer enn 6 mnd) , leukopeni (forekomst av infeksjoner er ikke økt), pruritus, erytem, utslett, proteinuri, økt ALAt og ASAT.

PML: Det er rapportert åtte tilfeller av PML hos MS pasienter med langvarig moderat til alvorlig lymfopeni4 (link til info fra MS trust), inkludert to pasienter med mild, kortvarig lymfopeni. Det er rapportert 14 tilfeller av PML hos pasienter som har brukt dimethyfumarat for psoriasis, inkludert ett tilfelle hos en pasient med normalt lymfocytt tall56-9.

Tilfeller av herpes zoster har forekommet ved bruk av Tecfidera. De fleste tilfellene var ikke alvorlige. Det er imidlertid rapportert alvorlige tilfeller bla.a disseminert herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, nevrologisk herpes zosterinfeksjon, herpes zoster meningoencefalitt og herpes zoster meningomyelitt, og som kan oppstå når som helst under behandlingen. Pasienter som bruker
Tecfidera skal overvåkes for symptomer på herpes zoster, spesielt ved samtidig lymfopeni. Ved påvist herpes zoster, skal det gis egnet anti -viral behandling.

Det er rapportert tilfeller av Fanconis syndrom for et legemiddel som inneholder dimetylfumarat i kombinasjon med andre fumarsyreestere. Tidlig diagnostisering av Fanconis syndrom og seponering av behandling med dimetylfumarat er viktig for å forhindre at det oppstår nedsatt nyrefunksjon og osteomalasi, da syndromet vanligvis er reversibelt. De viktigste tegnene er: proteinuri, glukosuri (med normalt blodsukkernivå), hyperaminosyreuri og fosfaturi (muligens samtidig med hypofosfatemi). Progresjon kan
innebære symptomer som polyuri, polydipsi og proksimal muskelsvakhet. I sjeldne tilfeller kan det oppstå hypofosfatemisk osteomalasi med ikke-lokalisert beinsmerte, økt alkalisk fosfatase i serum og stressfrakturer. Det er viktig å merke seg at Fanconis syndrom kan forekomme uten økte kreatininnivåer eller lav glomerulær filtreringshastighet. Ved uklare symptomer bør Fanconis syndrom overveies og hensiktsmessige undersøkelser utføres.

Graviditet og amming

Det er begrensede data på bruk av dimetylfumarat hos gravide kvinner og under amming. Les mer

Før oppstart

  • Sjekk kontraindikasjoner og forsiktighetsregler
  • Grundig vurdering av indikasjonsstilling
  • Grundig informasjon til pasienten om forventet effekt og mulige bivirkninger inkl PML. Link til pasientinformasjon
  • Informasjon om behov for sikker prevensjon
  • Expanded Disability Status Scale (EDSS)
  • Referanse MR
  • Blodprøver: Hb, leukocytter m diff telling, trombocytter, CRP, ALAT, ASAT, kreatinin
  • Seponer andre immunmodulerende midler. Normalisering av lymfocytter. Se eget kapittel om utvaskingsperioder

Dosering

Startdosen er 120 mgx2 (to ganger daglig). Etter 7 dager økes dosen til den anbefalte dosen på 240 mgx2.
Dersom en pasient glemmer en dose, skal det ikke tas dobbel dose. Pasienten kan ta den glemte dosen dersom det går minst 4 timer mellom dosene. Ellers skal pasienten vente til neste planlagte dose.
En midlertidig dosereduksjon til 120 mgx2 kan redusere forekomsten av flushing og gastrointestinale bivirkninger. Innen 1 måned bør den anbefalte vedlikeholdsdosen på 240 mgx2 gjenopptas.

Resept

  • H-resept

Oppfølging

  • Blodprøver hver 3 mnd: Hb, leukocytter m diff telling, trombocytter
  • Blodprøver 3, 6 mnd og deretter hver 6 mnd: ALAT, ASAT, bilirubin, kreatinin
  • Nøytraliserende antistoffer er ikke påvist
  • Lave lymfocyttall:
    • Grunnet mulighet for økt risiko for PML, bør seponering vurderes hos pasienter med lymfocyttall <0.5 x 109/liter som vedvarer i mer enn 6 måneder (dvs alvorlig langvarig lymfopeni)
    • økt årvåkenhet ved lymfocyttall > 0.5 og < 0.8 x 109/liter som vedvarer i mer enn 6 måneder
  • Dersombehandlingen stoppes pga lymfopeni, skal pasienten følges opp til lymfocyttnivåene er normaliserte.
  • Ved flushing eller GI-problematikk kan det hjelpe med en midlertidig dosereduksjon til 120 mgx2. Innen 1 måned bør den anbefalte dosen på 240 mg x2 gjennopptas.
  • Ta medikamentet sammen med mat for å redusere GI bivirkninger
  • Nevrologisk vurdering etter 3 og 6 måneder, og deretter hver 6. måned
  • MR kontroll etter 3-6 mnd ("rebaseline"), deretter hvert 1-2 år og ved klinisk mistanke om suboptimal effekt.
  • Attakkbehandling gis etter vanlige retningslinjer
  • Vaksinering med levende vaksiner under behandling med Tecfidera er ikke undersøkt.
  • Vaksinering med ikke levende vaksiner under behandling med Tecfidera kan gjennomføres.

Seponering

  • Indikasjoner
    • Suboptimal effekt: Les mer
    • Lymfocyttall under 0,5 x109/liter som varer mer enn 6 mnd
    • Intraktable bivirkninger eller allergi
    • Utvikling av sekundær progressiv MS: Ved utvikling til SPMS uten inflammatorisk aktivitet - vurder seponering fordi immunmodulerende behandling ikke har effekt på progresjon 
    • Graviditet. Les mer.
  • Utvaskingsperiode: link til kapittel om utvasking ved skifte av immunmodulernede MS behandling
  • Langvarig lymfopeni med opptil 5 mnd før normalisering etter seponering er ikke uvanlig10 

Kilder

Referanser

  1. Gold R1, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, Tornatore C, Sweetser MT, Yang M, Sheikh SI, Dawson KT; DEFINE Study Investigators.. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367(12): 1098-107. pmid:22992073 PubMed
  2. Fox RJ1, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E, Kita M, Yang M, Raghupathi K, Novas M, Sweetser MT, Viglietta V, Dawson KT; CONFIRM Study Investigators.. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 20;367(12):: 1087-97. pmid:22992072 PubMed
  3. Xu Z1, Zhang F, Sun F, Gu K, Dong S, He D.. Dimethyl fumarate for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2015. pmid:25900414 PubMed
  4. Rosenkranz T, Novas M, Terborg C.. PML in a Patient with Lymphocytopenia Treated with Dimethyl Fumarate. N Engl J Med 2015; 372: 1476-1478. pmid:25853765 PubMed
  5. Nieuwkamp DJ1, Murk JL, van Oosten BW, Cremers CH, Killestein J, Viveen MC, Van Hecke W, Frijlink DW, Wattjes MP; PML in Dutch MS Patients Consortium.. PML in a patient without severe lymphocytopenia receiving dimethyl fumarate. N Engl J Med. 2015; Apr 9;372(15) : 1474-6. pmid:25853764 PubMed
  6. van Oosten BW, Killestein J, Barkhof F, Polman CH, Wattjes MP.. PML in a patient treated with dimethyl fumarate from a compounding pharmacy. N Engl J Med. 2013; Apr 25;368(17): 1658-9. pmid:23614604 PubMed
  7. Ermis U, Weis J, Schulz JB.. PML in a patient treated with fumaric acid. N Engl J Med. 2013 ; Apr 25;368(17): 1657-8.
  8. Sweetser MT, Dawson KT, Bozic C. Manufacturer's response to case reports of PML. N Engl J Med. 2013 ; Apr 25;368(17): 1659-61. pmid:23614605 PubMed
  9. Gieselbach RJ, Muller-Hansma AH, Wijburg MT, de Bruin-Weller MS, van Oosten BW, Nieuwkamp DJ, Coenjaerts FE, Wattjes MP, Murk JL. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with fumaric acid esters: a review of 19 cases.J Neurol. 2017 Jun;264(6):1155-1164. Erratum in: J Neurol. 2017 Jul 15;PMID: 28536921 PubMed
  10. Longbrake EE, Naismith RT, Parks BJ, Wu GF, Cross AH.. 2. Dimethyl fumarate-associated lymphopenia: Risk factors and clinical significance.. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2015 . pmid:26550483 PubMed
  11. von Hehn C1, Howard J1, Liu S1, Meka V1, Pultz J1, Mehta D1, Prada C1, Ray S1, Edwards MR1, Sheikh SI1.. mune response to vaccines is maintained in patients treated with dimethyl fumarate. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017. pmid:29159204 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Hanne Marie Bøe Lunde, spesialist i nevrologi, PhD
    Øyvind Fredheim Torkildsen, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Lars Bø,spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.