Alemtuzumab (Lemtrada)

OBS

Januar 2020: EMA of Statens legemiddelverk har bestemt innskrenket bruk av alemtuzumab pga risiko for alvorlige og i noen tilfeller fatale bivirknigner. 

Anbefalingene er at bruk av Lemtrada skal begrenses til:

1) voksne med attakvis MS som har svært aktiv sykdom til tross for behandling med minst en sykdomsmodifiserende behandling
2) dersom sykdommen utvikler seg raskt med minst to invalidiserende attakker siste år, og MR-funn som viser ny skade.

EMA anbefaler at lemtrada ikke lenger skal brukes hos pasienter med enkelte hjerte-, sirkulasjonsforstyrrelser, blødningsforstyrrelser eller andre autoimmune sykdommer enn MS. De anbefaler også at behandlingen blir gitt i sykehus som har tilgang til intensivavdeling og spesialister som kan håndtere alvorlige bivirkninger.

Kort om

Alemtuzumab (Lemtrada® (L04A A34)) er et humanisert monoklonalt antistoff mot CD52 på T-lymfocytter og B-lymfocytter. Det gir en uttømming og deretter repopulering av lymfocytter som fører til redusert inflammatorisk respons ved MS. Monocytter og B-celler normaliseres først (ila få mnd) mens det kan ta opptil 3 år før T cellene normaliseres. Alemtuzumab har en halveringstid på 2 uker og elimineres fra kroppen innen 30 dager etter kur.

Informasjonsmateriell

Fra Fellekatalogen - Legemiddelverket:

For pasienter: 
Pasientinformasjon (pakningsvedlegg)
LEMTRADA Pasientveiledning RMP.pdf 
LEMTRADA Pasientkort RMP (des 18).pdf 

For helsepersonell:
LEMTRADA Forskrivers sjekkliste RMP.pdf 
LEMTRADA Helsepersonellveiledning RMP.pdf 
Lemtrada sikkehetsinformasjon januar 2020.pdf

Effekt

Lemtrada har effekt ved RRMS. Årlig attakkrate reduseres med 55 - 49%1,1 og progresjon av varig funksjonssvikt over 2 år med 42%1sammenliknet med intereferon beta-1a (evidens av høy kvalitet)1. Ukontrollerte oppfølgingsstudier over 5 år (lav evidens- klasse III) viser vedvarende effekt med ingen sykdomsaktivitet hos 53-62%, ingen funksjonsforverring hos 75-80%, klinisk forbedring hos 33-43% og en vedvarende lav grad av hjernevolumtap innenfor normalområdet for voksne23

Indikasjoner

På grunn av bivirkningsprofilen anbefaler ikke LIS-gruppen at Lemtrada bør være et førstevalg ved skifte av behandling. Medikamentet kan likevel være aktuelt ved høy sykdomsaktivitet definert som ≥ 2 funksjonsnedsettende attakk i løpet av ett år, og med ≥ 1 Gd+ lesjoner påvist ved MRI av hjernen eller en signifikant økning i antall T2-lesjoner sammenliknet med tidligere nylig MR-undersøkelse.

Lemtrada er ikke indisert ved

  • Klinisk isolert syndrom – CIS.
  • Progressiv MS uten attakk aktivitet.

Januar 2020 fra produsent:
Lemtrada er indisert som sykdomsmodifiserende monoterapi hos voksne med svært aktiv RRMS for følgende pasientgrupper:

  • Pasienter med svært aktiv sykdom til tross for et fullstendig og adekvat behandlingsregime med minst en sykdomsmodifiserende behandling
    eller
  • Pasienter med raskt utviklende alvorlig RRMS, definert ved to eller flere funksjonsnedsettende anfall ila ett år, og med en eller flere Gd+ lesjoner påvist ved MR av hjernen, eller en signifikant økning i T2-lesjonsmengde sammen likner med tidligere MR av nyere dato

Kontraindikasjoner

  • Kjent immunsvikt (arvelig eller ervervet, herunder HIV)
  • Residiverende infeksjoner
  • Graviditet og amming (15 svangerskap etter lemtradabehandling har forløpt normalt4). Graviditet bør utsettes til minst 4 mnd etter siste kur.
  • Hypersensitivitet overfor virkestoffet

    Nye kontraindikasjoner jan 2020 fra produsent
  • Alvorlig innfeksjon inntil fullstendig bedring
  • Ukontrollert hypertensjon
  • Tidligere kraniocervikal arteriedisseksjon
  • Tidligere slag
  • Tidligere angina pectoris eller hjertesvikt
  • Koagulopati, behandlet med blodplatehemmere eller antikoagulantia
  • Samtidige andre autoimmune sykdommer i tillegg til MS

Lemtrada skal kun administreres ved sykehus med rask tilgang på intensivbehandling da det kan oppstå alvorlige reaksjoner som myokardiskemi, hjerteinfarkt, hemmoragisk slag eller pulmonal alveolær blødning under eller kort tid etter infusjonen. Pasienten skal overvåkes nøye, og rådes til å ta kontakt med legen sin dersom de opplever tegn eller symptomer på alvorlige reaksjoner i tiden etter infusjon

Bivirkninger

  • Infusjonsrelaterte bivirkninger, dvs bivirkninger som oppstår ila første uken etter oppstart, er svært vanlig (oppstår hos mer enn 1/10). Skyldes rask nedbrytning av lymfocytter og cytokin frisetting.
    • Symptomer: tretthet, kvalme, hudkløe, hudutslett, hodepine, feber, økt hjertefrekvens 
    • Endringer i blodprøver5: Leukocytt tallet øker ofte første dag (pga økt antall granulocytter) for så å falle igjen de neste dagene. Absolutt lymfocyttall faller ofte dramatisk ila kuren, normaliseres oftest ila en mnd. Monocytter, plater og TSH kan falle. Leverenzymer kan stige opptil 2,5 x øvre nivå. CRP kan stige markant (til ca 100), falle og igjen stige 5.dag, normaliseres ofte ila en mnd. Procalcitonin kan også stige
      Det anbefales ikke å ta blodprøver rutinmessig ila kuren, men ved klinisk mistanke om feks infeksjon. 
  • Listeriose og andre opportunistiske infeksjoner: det er rapportert tilfeller med utvikling av Listeriose (sepsis, meningitt, encefalitt) og andre opportunistiske infeksjoner som nocardiose (kan likne metastaser på MR6), og CMV,  vanligvis i løpet av de første uker etter behandling med Lemtrada78. Dødeligheten ved listeriose er om lag 20%, og det har vært dødsfall av listeriose etter behandling med lemtrada for MS. Man bør tenke på listeriose dersom pasienten blir høyfebril etter kur, og ha lav terskel for spinalvæske us og blodkultur med dyrking på Listeria. Pasientene kan mangle hodepine og nakkestivhet, og ha normalt celletall i spinalvæsken. CRP vil vanligvis være forhøyet, men kan i likhet med leukocytose være vanskelig å tolke fordi Lemtrada i seg selv kan gi forbigående økte inflammasjonsparametre5.
    Opphopningen av listeriose i den første uken og måneden etter lemtradabehandling tyder på at pasientene kan ha vært smittet før behandling. Det anbefales at pasientene avstår fra mat som ofte inneholder listeriabakterier (rått eller dårlig stekt/kokt kjøtt og fisk, myke oster og upasteuriserte meieriprodukter, ferdigpakkede salater) i en måned før og minst like lenge etter behandling. Det er også viktig at pasientene informeres om at de er sårbare for opportunistiske infeksjoner de første ukene etter lemtradabehandling, og har lav terskel for å kontakte adekvat legehjelp ved infeksjonssymptomer (feber, nedsatt almentilstand). Guidance on the prevention of Listeria infection after alemtuzumab treatment of multiple sclerosis anbefaler rutinemessig profylakse med trimetoprim-sulfa etter lemtradabehandling. Dette anses ikke indisert i Norge, dersom pasienten følger kostholdsråd og forstår viktigheten av å oppsøke legehjelp ved sykdomstegn i etterkant av lemtradabehandling. 
    Følgende infeksjonsforebyggende tiltak er også foreslått:
    - trimetoprim-sulfa 3 x per uke så lenge lymfocytttallet er <1 x1000/mikroliter
    - månedlig CMV PCR måling i serum hos pas med CMV IgG antistoffer og feber og alle med høye leverenzymer uansett antistoffstatus
  • Autoimmune sykdommer hos ca 48%4: thyreoidea (41%; hyperthyreoidisme 63%, hypothyreoidisme 34%), trombocytopenisk purpura (3%), nefritt (0,4%, ofte ufarlig glomerulonefritt, men dramatisk anti-GBM nefritt kan forekomme) og vitiligo9. Det er rapportert et tilfelle av GABA receptor encefalitt10.
    De fleste oppstår innen 2-3 år11. Økt risiko for autoimmune sykdommer ved røyking og autoimmune sykdommer i familien11.
  • Infeksjoner: Det er rapportert tilfeller av reaktivering av herpes zoster og varicella zoster,  Listeria meningitt særlig i tidlig fase etter kur - se over8, og et tilfelle av fulminant cerebral nocardiose12.
  • Neutropeni de første ukene etter infusjon er rapportert hos noen få pasienter, og noen anbefaler ekstra årvåkenhet med ukentlige blodprøver de første to månedene13.
  • Hjerneslag: Det er rapportert i fra USA (FDA) om 13 tilfeller av hjerneslag innen 3 dager etter Lemtrada-behandling, og 5 tilfeller av hjerneblødning ila første kur14. Forekomsten av denne bivirkningen i Europa er ennå ikke klarlagt. 
  • Sykdomsforverring: Det har vært rapportert sjeldne tilfeller av ny sykdomsaktivitet (betydelig mengde nye T2 og kontrastlesjoner samt klinisk forverring) etter behandling med lemtrada15

Før oppstart

  • Grundig vurdering av indikasjonsstilling.
  • MR caput (før oppstart og før behandlingssyklus nr 2).
  • Grundig informasjon til pasienten om forventet effekt og mulige bivirkninger samt viktigheten av månedlige blodprøver og urinprøver i 48 mnd etter siste behandlingssyklus.
  • Anbefale at pasienten unngår matprodukter som gir økt risiko for listeria smitte en måned før og en måned etter oppstart av alemtuzumab-behandling.
    • Mat som gir økt risiko for Listeriasmitte er matvarer som oppbevares lenge i kjøleskapet og som spises uten oppvarming: spekemat (inkl salami), raket fisk, kjøttpålegg som er utgått på dato, rå fisk eller rått kjøtt som ikke er helt fersk, meieriprodukter av upasteurisert melk/rå melk, halvfaste og myke oster av pasteurisert melk (som for eksempel Brie, Camembert og blåmuggoster som Gorgonzola)  
  • Rtg thorax (utelukke tbc) og evaluering for aktiv og inaktiv tuberkulose i henhold til lokale retningslinjer
  • Baseline EKG og vitale målinger inkludert hjertefrekvens og BT
  • Vurder screening av pasienter med høy risiko for HBV- og/eller HCV- infeksjon. Utvis forsiktighet ved forskrivning av Lemtrada til pasienter som er bærere av HBV og/eller HCV
  • EDSS
  • Normale blodprøver: Hvite m/diff, trc, lever, kreatinin, TSH
  • Normal urin stiks og mikroskopi
  • Sjekke om pasienten er VZV-pos (hvis negativ vaksinere og vente 6 uker)
  • Informasjon om behov for sikker prevensjon i 4 mnd etter hver behandlingssyklus
  • Ikke behandle ved pågående infeksjon
  • Anbefale røykere om å stoppe (risiko for autoimmune bivirkninger er klart økt hos røykere vs ikke-røykere11)
  • Det anbefales at pasienten har fullført vaksinasjonsprogram i henhold til lokale krav 6 uker før behandling
  • Seponer andre immunmodulerende midler. Normalisering av lymfocytter. Se eget kapittel om utvaskingsperioder.
  • Informasjon til pasienten og evt. pårørende om at det bør ringes umiddelbart 113 hvis pasienten opplever noe som kan tyde på hjerneslag, slik som plutselige talevansker, ansiktsskjevhet, svakhet i armer eller ben, synsproblemer. Dette vil kunne opptre sammen med sterke nakkesmerter og hodepine.

Dosering

Første syklus/kur: En infusjon a 12 mg daglig i 5 dager (vurder lavere dose ved svært lav kroppsvekt12,16).
Forbehandling: antihistamin og aciclovir po kvelden før første infusjon, Solu-Medrol, anthistamin og antipyretika før infusjonen. Viktig med rikelig drikke infusjonsdagene (mer bivirkninger ved dehydrering). Beskytt infusjonsposen mot lys både før bruk og under infusjon (f.eks med aluminiumsfolie). Se detaljer i Infusjonsskjema OUS og informasjon fra firma. Acyclovir kontinueres fra dagen før tom 1 måned etter infusjonene.

Andre syklus etter ett år: En infusjon a 12 mg daglig i 3 dager. Samme prosdyrer som ved første kur.

Flere sykluser? Noen trenger ytterligere sykluser (med ett års mellomrom) pga attakk residiv. I en observasjonsstudie trengte 36% 3 kurer, 8% 4 kurer og 1% 5 kurer4

Under/like etter infusjon

  • Foreta regelmessig/hyppig (minst hver time) monitorering av hjerteryme, blodtrykk og pasientens generelle kliniske status
  • Avbryt infusjonen
    • Hvis pasienten viser tegn på utbvikling av en alvorlig bivirkning forbundet med infusjonen (myokardiskemi, hemmoragisk slag, kraniocervikal arteriedisseksjon eller pulmonal alveolær blødning)
    • I tilfelle av andre alvorlige bivirkninger
  • Observasjon for infusjonsreaksjoner anbefales i minimum 2 timer etter infusjon av Lemtrada. Pasienter med kliniske symptomer som kan tyde på utvikling av en alvorlig bivirkning skal overvåkes til symptomene har opphørt. Pasientene skal informeres om risikoen for forsinkede infusjonsrelaterte reaksjoner og oppfordres til å rapportere symptomer og søke øyeblikkelig medisinsk behandling.
  • Blodplatetelling bør gjøres umiddelbart etter infusjon på dag 3 og 5 av første behandlingssyklus, og rett etter infusjon på dag 3 etter alle de påfølgende behandlingssyklusene. Alvorlig trombocytopeni må følges opp inntil bedring. Henvisning til hematolog for oppfølgning bør vurderes.

Oppfølgning under og etter behandling

  • Acyclovir® ((J05A B01)) tabletter 200 mg x 2 i en mnd etter hver behandlingssyklus
  • Blodprøver (hvite m/diff, trc kreatinin, TSH) og urinstiks hver mnd i 48 mnd etter siste behandlingssyklus. Det er tidligere sagt at man også skal us urin med mikroskopi hver mnd, men dette er neppe nødvendig sålenge stiks er normal. Se skjema. Reagere raskt på avvik i blodprøver/urinprøve ved å henvise til aktuell spesialist for behandling.
    • Lymfocytopeni er vanlig og kan vedvare flere måneder etter siste kur.
    • Tiden til normalisering av lymfocyttnivå varierer med lymfocytt type; monocytter og B celler når basalnivå etter gj sn et par mnd, CD8 T-celler opptil 3 år og CD4 T-celler enda lengre16.
  • Anbefale at pasienten avstår fra mat som ofte inneholder listeriabakterier (rått eller dårlig stekt/kokt kjøtt og fisk, myke oster og upasteuriserte meieriprodukter, ferdigpakkede salater) i en måned etter behandling.
  • Informere pasienten om at de er sårbare for opportunistiske infeksjoner de første ukene etter lemtradabehandling, og har lav terskel for å kontakte adekvat legehjelp ved infeksjonssymptomer (feber, nedsatt almentilstand).
  • MR kontroll 10-12 mnd etter første kur og 12 mnd etter siste kur ("rebaseline"). Deretter hvert 1-2 år og ved klinisk mistanke om suboptimal effekt.
  • Nevrologisk vurdering etter 3, 6 og 9 mnd første året, så hver 6. mnd i 5 år
  • Attakkbehandlig gis etter vanlige retningslinjer
  • Gynekologisk undersøkelse med HPV- test en gang årlig (kvinner)
  • Ved utvikling av nye nevrologiske symptomer bør man være obs på muligheten for opportunistiske CNS infeksjoner (les mer under bivirkninger)
  • Pasienter skal følges opp med hensyn til autoimmune sykdommer i minst 48mnd etter siste infusjon og informere om at slike sykdommer også kan oppstå senere enn 48 måneder etter siste infusjon

Vaksinasjon

  • Det foreligger begrenset informasjon knyttet til vaksinasjon av pasienter som bruker Lemtrada
  • De som er negative for varicella zoster antistoff bør vaksineres minst 6 uker før behandlingsstart.
  • Vaksiner med levende/levende svekket smittestoff bør unngås 
  • Det er ikke kjent om responsraten på inaktiverte vaksiner er redusert hos pasienter behandlet med Lemtrada.
  • Årlig influensavaksine er anbefalt hos alle med kronisk nevrologisk sykdom.
  • Revaksinasjon: lite kunnskap om beste tidspunkt, men minst 2 mnd etter behandling kan være en tommelfingerregel

 

Kilder

Kompetansemiljø

Referanser

  1. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, Fox EJ, Hartung HP, Havrdova E, Selmaj KW, Weiner HL, Fisher E, Brinar VV, Giovannoni G, Stojanovic M, Ertik BI, Lake SL, Margolin DH, Panzara MA, Compston DA. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial.. Lancet 2012; Nov 24;380(9856): 1819-28. pmid:23122652 PubMed
  2. Coles AJ, Cohen JA, Fox . Alemtuzumab CARE-MS II 5-year follow-up: Efficacy and safety findings.. Neurology 2017.
  3. Havrdova E, Arnold DL, Cohen JA, et al. Alemtuzumab CARE-MS I 5-year follow-up: Durable efficacy in the absence of continuous MS therapy.. Neurology 2017. pmid:28835401 PubMed
  4. Tuohy O1, Costelloe L2, Hill-Cawthorne G3, Bjornson I1, Harding K4, Robertson N4, May K1, Button T1, Azzopardi L1, Kousin-Ezewu O1, Fahey MT5, Jones J1, Compston DA1, Coles A1..Alemtuzumab treatment of multiple sclerosis: long-term safety and efficacy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014. pmid:24849515 PubMed
  5. Katja Thomas, Judith Eisele, Francisco Alejandro Rodriguez-Leal, Undine Hainke, Tjalf Ziemssen. Acute effects of alemtuzumab infusion in patients with active relapsing-remitting MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016 Jun; 3(3): . pmid:27213173 PubMed
  6. Mahajan KR. Disseminated nocardiosis with cerebral and subcutaneous lesions on low-dose prednisone. Pract Neurol. 2019 Feb;19(1):62-63. PMID: 30242096 PubMed
  7. Holmøy T. Listeria monocytogenes infection associated with alemtuzumab - - a case for better preventive strategies . BMC Neurol. 2017 . pmid:28376817 PubMed
  8. Rau D, Lang M, Harth A, Naumann M, Weber F, Tumani H, Bayas A. Listeria Meningitis Complicating Alemtuzumab Treatment in Multiple Sclerosis--Report of Two Cases. Int J Mol Sci . 2015 ; Jun 29;16(7): 14669-76. PMID: 26132570 PubMed
  9. Ruck T, Pfeuffer S, Schulte-Mecklenbeck A, Gross CC, Lindner M, Metze D, Ehrchen J, Sondermann W, Pul R, Kleinschnitz C, Wiendl H, Meuth SG, Klotz L.. Vitiligo after alemtuzumab treatment: Secondary autoimmunity is not all about B cells.. Neurology. 2018 ; Dec 11;91(24):: e2233-e2237. pmid:30404783 PubMed
  10. Maniscalco GT, Mariotto S, Höftberger R, Capra R, Servillo G, Manzo V, Napolitano M, Candelaresi P, Gerevini S, Ferrari S, Bozzetti S, Spatola M, Florio C. . GABAA receptor autoimmunity after alemtuzumab treatment for multiple sclerosis. Neurology 2020. pmid:32651290 PubMed
  11. Cossburn M, Pace AA, Jones J, Ali R, Ingram G, Baker K, Hirst C, Zajicek J, Scolding N, Boggild M, Pickersgill T, Ben-Shlomo Y, Coles A, Robertson NP. Autoimmune disease after alemtuzumab treatment for multiple sclerosis in a multicenter cohort. Neurology 2011; 77: 573-9. pmid:21795656 PubMed
  12. Penkert H1, Delbridge C2, Wantia N3, Wiestler B4, Korn T5.. Fulminant Central Nervous System Nocardiosis in a Patient Treated With Alemtuzumab For Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2016. pmid: 27043129 PubMed
  13. Gaitán MI, Ysrraelit MC, Correale J. Neutropenia in Patients With Multiple Sclerosis Treated With Alemtuzumab.JAMA Neurol. 2017 Sep 1;74(9):1143-1144. PMID: 28715536 PubMed
  14. Azevedo CJ1, Kutz C2, Dix A3, Boster A4, Sanossian N5, Kaplan J3.. Intracerebral haemorrhage during alemtuzumab administration.. Lancet Neurol. 2019; Apr;18(4):: 329-331. pmid:30777657 PubMed
  15. Haghikia A, Dendrou CA, Schneider R, Grüter T, Postert T, Matzke M, Stephanik H, Fugger L, Gold R. Severe B-cell-mediated CNS disease secondary to alemtuzumab therapy.Lancet Neurol. 2017 Feb;16(2):104-106. PMID: 28102146 PubMed
  16. Hohlfeld R, Kümpfel T. Alemtuzumab and Multiple Sclerosis: Another Note of Caution.. JAMA Neurol 2016. pmid:27042804 PubMed
  17. Dobson R1,2, Dassan P3,4, Roberts M5, Giovannoni G2,6, Nelson-Piercy C7,8, Brex PA9.. UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis: 'Association of British Neurologists' guidelines.. Pract Neurol. 2019; Apr;19(2):: 106-114.. pmid:30612100 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Trygve Holmøy, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Elisabeth Gulowsen Celius, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.