PML (progressiv multifokal leukoencefalopati)

Kort om

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er en demyeliniserende sykdom i hjernen forårsaket av JC virus (JCV), og forekommer hos pasienter med immunsvikt. PML skyldes nesten alltid reaktivering av latent JCV (50% har viruset i kroppen) i forbindelse med immunsvikt. Immunmodulerende medikamenter for MS er estimert å forårsake <5 % av tilfeller med PML, der PML i hovedsak er relatert til bruk av Natalizumab (Tysabri)1. PML er ellers hyppigst observert ved HIV (rundt 80% av tilfellene), men forekomsten er synkende som følge av retroviral behandling1.
PML forekommer også ved bruk av andre immunmodulerende og immunsupprimerende behandlinger, men langt sjeldnere enn ved bruk av Natalizumab. Se oversikt over medikamenter forbundet med utvikling av PML.

Kumulativ risiko for utvikling av PML hos pasienter som er JCV positive, er estimert til 1.7 % over 6 år2.
Det er siden identifisert 3 risikofaktorer som for PML hos MS-pasienter2:
1) Behandling med Natalizumab ≥24 måneder
2) Tidligere bruk av cytostatika (immunsupprimerende behandling)
3) JCV antistoff positiv

Risiko for utvikling av PML ved bruk av natalizumab kan reduseres betydelig ved å ikke behandle bærere av JC-virus, og ved å øke intervallene mellom infusjonene3.

Tidlig diagnostikk er viktig for å hindre omfanget av permanent hjerneskade.

Diagnostikk

Kliniske kjennetegn

Progredierende nevrologiske symptomer som debuterer subakutt - over uker til måneder. Vanlige symptomer er hemiparese, ataksi /andre cerebellære symptomer, synsforstyrrelser (hemianopsi), afasi, agnosi, kognitiv endring og hjernestammeutfall. Krampeanfall forekommer hos 20%. Affeksjon av synsnerven, myelopati og feber er sjelden.

Korncelle- neuronopati er en nylig beskrevet fenotype der JC-viruset infiserer cerebellum og gir progredierende cerebellære symptomer (ataksi og dysartri) og cerebellær atrofi på MR4.

PML forbundet med bruk av natalizumab kan være vanskelig å skille fra MS-symptomer, men har et mer progressivt forløp enn et MS-attakk. PML-symptomer kan bedre seg under behandling med steroider, slik at dette ikke kan brukes for å skille PML fra et MS-attakk. Ulike kliniske trekk kan hjelpe å skille MS fra PML5.

  Symptomer/tegn som tyder på
  MS PML
Debut Akutt Subakutt
Utvikling
  • I løpet av timer til dager
  • Stabiliseres vanligvis
  • Går spontant over, selv uten behandling
  • I løpet av uker
  • Progressiv
Klinisk presentasjon
  • Diplopi
  • Parestesi
  • Paraparese
  • Optikus nevritt
  • Myelopati
  • Afasi
  • Atferdsmessige eller kognitive endringer, nevropsykologisk endring
  • Synsforstyrrelser knyttet til chiasma opticum
  • Hemiparese
  • Krampeanfall
  • Ataksi 

 

Supplerende undersøkelser

MR

PML kan ikke verifiseres uten MR funn. Ved PML ser man ofte multifokale lesjoner på MR.
Vanlige MR funn ved PML er2:

  1. Subkortikale og juxtacortikale lokasjoner i storhjerne, lillehjerne eller i hjernestammen (involverer ofte U-fibre)
  2. T2 hyperintense (på FLAIR sekvenser) lesjoner og hyperintensitet på diffusjonsvektede bilder (DWI) med variabel form og størrelse, som gradvis øker i størrelse, og som konfluerer ved progresjon av sykdommen
  3. T1- hypointense lesjoner

Hvitsubstanslesjoner er vanlige ved PML, men kortikale- og grå substans-lesjoner kan forekomme.
Lesjoner kan i sjeldne tilfeller være lokalisert til medulla spinalis.
Se typiske MR bilder av PML ved MS og ved andre tilstander4,6.

Hvordan skille PML lesjoner fra MS lesjoner hos MS pasienter på natalizumab

PML utvikling hos MS pasienter på Tysabri (natalizumab) kan vises på MR lenge før de gir kliniske symptomer6. Tidlig diagnostikk i asymptomatisk fase gir bedre prognose. Det er derfor viktig med rutinemessig MR kontroller hos klinisk stabile/asymptomatiske pasienter. Les mer om farmakovigilans og risikostratifisering i kapittel om natalizumab (Tysabri).
Når en ny MR lesjon dukker opp hos en klinisk stabil MS pasient kan det være vanskelig å avgjøre om det er en asymptomatisk PML lesjon eller en MS lesjon.

Følgende trekk er typiske for PML-lesjoner hos asymptomatiske pasienter7: punktformede T2- lesjoner, involvering av grå substans, involvering av juxtakortikal hvit substans, lesjonstørrelse over 3cm, kontrastoppladning, sentral hypointensitet omgitt av hyperintens kant, hyperintensitet på DWI (diffusion-weighted images). En halvmåneformet cerebellar lesjon sees nesten utelukkende ved PML8.

PCR, immunhistokjemi og in situ-hybridisering

  • PCR påvisning av JCV DNA i cerebrospinalvæske bekrefter diagnosen hos de fleste. Mengden av virus DNA er ofte lavt (500 kopier per ml eller lavere hos ca 60%). Det er derfor viktig å ta rikelig spinalvæske (minst 1 ml). Negativ PCR utelukker ikke diagnosen. Sensitiviteten er særlig lav i asymptomatisk fase. Det kan være aktuelt med gjentatt undersøkelse hvis mistanke vedvarer
    • PCR gjøres ved
    • JCV antistoff index (AIJCV) i cerebrospinalvæske kan være en nyttig tilleggsundersøkelse hos personer med økt risiko for PML der undersøkelser har vist inkonklusive funn/grenseverdier av JCV DNA9.
  • Gullstandarden for diagnose er hjernebiopsi med påvisning av JCV-proteiner ved immunhistokjemi og/eller JCV-DNA ved in-situ hybridisering eller PCR

Diagnostiske kriterier

Diagnosen baseres på kliniske nevrologiske symptomer, typiske MR funn i hjernen, og påvisning av JCV DNA i cerebrospinalvæske. Ved usikre funn kan diagnosen bekreftes med stereotaktisk hjernebiopsi.
Nye nevrologiske symptomer som oppstår hos MS-pasienter på natalizumab behandling må vurderes nøye for å vurdere om de kan skyldes PML.
Se artikler om "case definitions», diagnosekriterier og praktisk tilnærming10-12

Behandling

  1. Redusere immunsuppresjon (restituering av immunsystemet):

          Mest effektive strategi for behandling av PML1

  • Seponere immunsupprimerende medikamenter
  • Plasmautskiftning (PE) - 3 x 1,5 plasmavolum - for å øke utskilling av natalizumab. Usikker effekt13. I en retrospektiv analyse av pasienter som hadde fått behandling med natalizumab, ble det ikke sett noen forskjell i 2-års overlevelse etter PML-diagnose mellom pasienter som hadde fått behandling med plasmautskifting og pasienter som ikke hadde fått det (Biogen data on file, Kappos et al ECTRIMS2019). Plasmautskiftning er neppe effektivt ved rituksimab14.
  • Steroider ved IRIS (se under)
  • Ved HIV/AIDS: HAART (CART) behandling (Highly Active Anti Retroviral Therapy eller Combination Anti Retroviral Therapy).

2. Medikamenter:

Generelt har medikamentelle behandlinger forsøkt mot PML vært basert på to ulike strategier:

  • antiviral behandling
  • indirekte behandling, for å øke antiviral immunrespons

Blant direkte antivirale behandlinger, er det forsøkt mefloquine (Lariam® (P01B C02, mirtazapin (Remeron® (N06A X11)), cidovir/ cytarabin (nukleoside analoger) og topotecan, men det er i kliniske studier ikke vist økt overlevelse eller mindre nevrologiske sekveler (lavere invaliditet) ved bruk av disse medikamentene15-17.
For å øke antiviral immunrespons, er det forsøkt behandlinger med IL-2, IL-7, filgastrim og vaksinasjon mot JCV P1 i kombinasjon med IL-718-20.
Nye mulig lovende behandlinger er pembrulizumab21-22 og allogenetisk BK virus-spesifikke T celler23.
Effekten av behandling kan følges med CSV PCR - JCV DNA nivå, som er en indikator på virusaktivitet.

IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome)

IRIS er definert som inflammatorisk PML, som en reaktiv fysiologisk inflammatorisk immunrespons etter gjenoppretting av immunsystemet hos en tidligere immunsupprimert pasient, f.eks. etter rask fjerning av natalizumab med PE.
Responsen inntrer 2-12 uker (gj. snitt 4 uker) etter seponering av natalizumab, og i denne fasen er pasienten preget av samtidig PML og IRIS (PML-IRIS). Tilstanden kjennetegnes av klinisk forverring ev med nye nevrologiske symptomer ev etter initial bedring. MR funn typisk for IRIS er flekk- eller punktvis kontrastoppladning i grensen av PML-lesjonen, og nye T2- lesjoner med perivaskulær utbredelse.
Behandling: Det anbefales repetert plasmafarese eller høydose kortikosteroider. - SoluMedrol kur (iv i 5 dager etterfulgt av prednisolonhale). IRIS kan persistere i mange måneder og føre til behov for gjentatte PE- eller steroidkurer.
Det er kasuistiske rapporter om effekt av CCR5 antagonisten maraviroc.
Det er også rapportert at IRIS kan gå over uten behandling24.

Prognose

PML har en 3 måneders mortalitetsrate på 30-50%. I tilfeller hvor man kan seponere immunmodulerende behandling bedres prognosen, men overlevende har ofte permanente nevrologiske utfall. Prognosen er best hvis PML oppdages i asymptomatisk fase. Overlevelsen blant hittil rapporterte MS-pasienter med PML er 77%, noe som er høyere enn i andre populasjoner, sannsynligvis fordi sykdommen diagnostiseres raskere12.
Det er rapportert tilfeller av asymptomatisk PML hos natalizumab behandlede pasienter. PML ble da mistenkt ut fra MR-funn og senere bekreftet ved positivt JCV-DNA i CSF. De fleste pasienter (75.6%) med asymptomatisk PML forble symptomfrie, mens 24.4% utviklet kliniske symptomer etter PML-diagnosen. Overlevelsen for asymptomatisk PML er høyere (92.2%) enn for symptomatisk PML (73.1%, p<0.0001)25.

Kilder

Referanser

  1. Cortese I, Reich DS, Nath A. Progressive multifocal leukoencephalopathy and the spectrum of JC virus-related disease. Nat Rev Neurol. 2021 Jan;17(1):37-51. doi: 10.1038/s41582-020-00427-y. Epub 2020 Nov 20. PMID: 33219338 PubMed
  2. Ho PR, Koendgen H, Campbell N, Haddock B, Richman S, Chang I. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: a retrospective analysis of data from four clinical studies. Lancet Neurol. 2017 Nov;16(11):925-933. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30282-X. Epub 2017 Sep 29. PMID: 28969984. PubMed
  3. Ryerson LZ, Foley J, Chang I, Kister I, Cutter G, Metzger RR, Goldberg JD, Li X, Riddle E, Smirnakis K, Kasliwal R, Ren Z, Hotermans C, Ho PR, Campbell N. Risk of natalizumab-associated PML in patients with MS is reduced with extended interval dosing. Neurology. 2019 Oct 8;93(15):e1452-e1462. doi: 10.1212/WNL.0000000000008243. Epub 2019 Sep 12. PMID: 31515290 PubMed
  4. Bartsch T, Rempe T, Leypoldt F, Riedel C, Jansen O, Berg D, Deuschl G. The spectrum of progressive multifocal leukoencephalopathy: a practical approach. Eur J Neurol. 2019 Apr;26(4):566-e41. doi: 10.1111/ene.13906. Epub 2019 Feb 8. PMID: 30629326. PubMed
  5. Kappos L, Bates D, Edan G, Eraksoy M, Garcia-Merino A, Grigoriadis N, Hartung HP, Havrdová E, Hillert J, Hohlfeld R, Kremenchutzky M, Lyon-Caen O, Miller A, Pozzilli C, Ravnborg M, Saida T, Sindic C, Vass K, Clifford DB, Hauser S, Major EO, O'Connor PW, Weiner HL, Clanet M, Gold R, Hirsch HH, Radü EW, Sørensen PS, King J. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: updated recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol. 2011 Aug;10(8):745-58. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70149-1. PMID: 21777829. PubMed
  6. Major EO, Yousry TA, Clifford DB. Pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy and risks associated with treatments for multiple sclerosis: a decade of lessons learned. Lancet Neurol. 2018 May;17(5):467-480. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30040-1. Erratum in: Lancet Neurol. 2018 Jul;17(7):578. PMID: 29656742. PubMed
  7. Hodel J, Outteryck O, Dubron C, Dutouquet B, Benadjaoud MA, Duhin E, Verclytte S, Zins M, Luciani A, Rahmouni A, Pruvo JP, Vermersch P, Leclerc X. Asymptomatic Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Associated with Natalizumab: Diagnostic Precision with MR Imaging. Radiology. 2016 Mar;278(3):863-72. doi: 10.1148/radiol.2015150673. Epub 2015 Oct 5. PMID: 26436861. PubMed
  8. Wijburg MT, Witte BI, Vennegoor A, Roosendaal SD, Sanchez E, Liu Y, Martins Jarnalo CO, Uitdehaag BM, Barkhof F, Killestein J, Wattjes MP. MRI criteria differentiating asymptomatic PML from new MS lesions during natalizumab pharmacovigilance. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Oct;87(10):1138-45. doi: 10.1136/jnnp-2016-313772. Epub 2016 Aug 16. PMID: 27530808. PubMed
  9. Warnke C, von Geldern G, Markwerth P, Dehmel T, Hoepner R, Gold R, Pawlita M, Kümpfel T, Mäurer M, Stangel M, Wegner F, Hohlfeld R, Straeten V, Limmroth V, Weber T, Hermsen D, Kleinschnitz C, Hartung HP, Wattjes MP, Svenningson A, Major E, Olsson T, Kieseier BC, Adams O. Cerebrospinal fluid JC virus antibody index for diagnosis of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2014 Dec;76(6):792-801. doi: 10.1002/ana.24153. Epub 2014 May 8. PMID: 24729444 PubMed
  10. Mentzer D, Prestel J, Adams O, Gold R, Hartung HP, Hengel H, Kieseier BC, Ludwig WD, Keller-Stanislawski B. Case definition for progressive multifocal leukoencephalopathy following treatment with monoclonal antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Sep;83(9):927-33. doi: 10.1136/jnnp-2012-302478. Epub 2012 Jul 17. PMID: 22807558. PubMed
  11. Berger JR, Aksamit AJ, Clifford DB, Davis L, Koralnik IJ, Sejvar JJ, Bartt R, Major EO, Nath A. PML diagnostic criteria: consensus statement from the AAN Neuroinfectious Disease Section. Neurology. 2013 Apr 9;80(15):1430-8. doi: 10.1212/WNL.0b013e31828c2fa1. PMID: 23568998 PubMed
  12. Clifford DB, De Luca A, Simpson DM, Arendt G, Giovannoni G, Nath A. Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases. Lancet Neurol. 2010 Apr;9(4):438-46. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70028-4. Erratum in: Lancet Neurol. 2010 May;9(5):463. DeLuca, Andrea corrected to De Luca, Andrea. PMID: 20298967. PubMed
  13. Scarpazza C, Prosperini L, De Rossi N, Moiola L, Sormani MP, Gerevini S, Capra R; Italian PML group. To do or not to do? plasma exchange and timing of steroid administration in progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2017 Nov;82(5):697-705. doi: 10.1002/ana.25070. Epub 2017 Oct 31. PMID: 29023856. PubMed
  14. Clifford DB, Ances B, Costello C, Rosen-Schmidt S, Andersson M, Parks D, Perry A, Yerra R, Schmidt R, Alvarez E, Tyler KL. Rituximab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatoid arthritis. Arch Neurol. 2011 Sep;68(9):1156-64. doi: 10.1001/archneurol.2011.103. Epub 2011 May 9. PMID: 21555606 PubMed
  15. Hall CD, Dafni U, Simpson D, Clifford D, Wetherill PE, Cohen B, McArthur J, Hollander H, Yainnoutsos C, Major E, Millar L, Timpone J. Failure of cytarabine in progressive multifocal leukoencephalopathy associated with human immunodeficiency virus infection. AIDS Clinical Trials Group 243 Team. N Engl J Med. 1998 May 7;338(19):1345-51. doi: 10.1056/NEJM199805073381903. PMID: 9571254. PubMed
  16. Royal W 3rd, Dupont B, McGuire D, Chang L, Goodkin K, Ernst T, Post MJ, Fish D, Pailloux G, Poncelet H, Concha M, Apuzzo L, Singer E. Topotecan in the treatment of acquired immunodeficiency syndrome-related progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurovirol. 2003 Jun;9(3):411-9. doi: 10.1080/13550280390201740. PMID: 12775425. PubMed
  17. Clifford DB, Nath A, Cinque P, Brew BJ, Zivadinov R, Gorelik L, Zhao Z, Duda P. A study of mefloquine treatment for progressive multifocal leukoencephalopathy: results and exploration of predictors of PML outcomes. J Neurovirol. 2013 Aug;19(4):351-8. doi: 10.1007/s13365-013-0173-y. Epub 2013 Jun 4. PMID: 23733308 PubMed
  18. Przepiorka D, Jaeckle KA, Birdwell RR, Fuller GN, Kumar AJ, Huh YO, McCutcheon I. Successful treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy with low-dose interleukin-2. Bone Marrow Transplant. 1997 Dec;20(11):983-7. doi: 10.1038/sj.bmt.1701010. PMID: 9422479. PubMed
  19. Harel A, Horng S, Gustafson T, Ramineni A, Farber RS, Fabian M. Successful treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy with recombinant interleukin-7 and maraviroc in a patient with idiopathic CD4 lymphocytopenia. J Neurovirol. 2018 Oct;24(5):652-655. doi: 10.1007/s13365-018-0657-x. Epub 2018 Jul 9. PMID: 29987583. PubMed
  20. Stefoski D, Balabanov R, Waheed R, Ko M, Koralnik IJ, Sierra Morales F. Treatment of natalizumab-associated PML with filgrastim. Ann Clin Transl Neurol. 2019 Apr 8;6(5):923-931. doi: 10.1002/acn3.776. PMID: 31139690 PubMed
  21. Beudel M, Rövekamp F, van de Beek D, Brouwer M. Single-Dose Pembrolizumab Treatment for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 May 26;8(4):e1021. PMID: 34039733 PubMed
  22. Cortese I, Muranski P, Enose-Akahata Y, Ha SK, Smith B, Monaco M, Ryschkewitsch C, Major EO, Ohayon J, Schindler MK, Beck E, Reoma LB, Jacobson S, Reich DS, Nath A. Pembrolizumab Treatment for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2019 Apr 25;380(17):1597-1605. doi: 10.1056/NEJMoa1815039. Epub 2019 Apr 10. PMID: 30969503. PubMed
  23. Muftuoglu M, Olson A, Marin D, Ahmed S, Mulanovich V, Tummala S, Chi TL, Ferrajoli A, Kaur I, Li L, Champlin R, Shpall EJ, Rezvani K. Allogeneic BK Virus-Specific T Cells for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2018 Oct 11;379(15):1443-1451. doi: 10.1056/NEJMoa1801540. PMID: 30304652 PubMed
  24. Lalive PH, Bridel C, Ferfoglia RI, Kaiser L, Du Pasquier R, Barkhof F, Haller S. Minimal supportive treatment in natalizumab-related PML in a MS patient. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Mar;86(3):354-5. doi: 10.1136/jnnp-2014-308154. Epub 2014 Jun 23. PMID: 24957322. PubMed
  25. Scarpazza C, Signori A, Prosperini L, Sormani MP, Cosottini M, Capra R, Gerevini S; Italian PML Group. Early diagnosis of progressive multifocal leucoencephalopathy: longitudinal lesion evolution. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Mar;90(3):261-267. doi: 10.1136/jnnp-2018-319208. Epub 2018 Nov 2. PMID: 30389778. PubMed
  26. Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, Fahle G, Fischer S, Hou J, Curfman B, Miszkiel K, Mueller-Lenke N, Sanchez E, Barkhof F, Radue EW, Jäger HR, Clifford DB. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2006 Mar 2;354(9):924-33. doi: 10.1056/NEJMoa054693. PMID: 16510746 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Hanne Marie Bøe Lunde, spesialist i nevrologi, PhD
  • Lars Bø, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor Phd
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.