Wilson's sykdom

Kort om

Se oversiktsartikkel 20181

Wilsons sykdom er en sjelden sykdom som rammer kobber metabolismen og gir svikt i evnen til å skille ut kobber i gallen. Økt intracellulær kopperkonsentrasjon fører til oksidativt stress, dannelse av frie radikaler og mitokondriedysfunksjon som igjen fører til celledød i blant annet lever og hjerne. Det er en multisystemsykdom som kan presentere seg med svikt i forskjellige organsystemer. Den kan presentere seg i alle aldre, men oftest mellom 10 og 30 årene. Diagnosen kan være vanskelig og krever høy grad av mistanke, særlig ved uforklart leversykdom assosiert med nevropsykiatriske symptomer. Tidlig diagnose er essensiell for behandlingen. Sykdommen har autosomal recessiv arvegang og skyldes mutasjon i ATP7B genet. Mer enn 500 mutasjoner med varierende penetrans er identifisert.

Diagnostikk

Kan være utfordrende grunnet stor variasjon og kombinasjon av kliniske og laboratoriemessige funn (skyldes multiple mutasjoner)2

Kliniske kjennetegn

  • Keyser Fleischer ring 99-100% (sett med spaltelampe)
  • Leveraffeksjon 18-84%
  • Psykiatriske symptomer 10-100%
    • atferdsendringer (hyppigst), depresjon, redusert eksekutive funksjoner
  • Nevrologiske symptomer 18-73% (oftest ekstrapyramidal)
    • Dysartri ofte ledsaget av orofaciale dyskinesier
    • Gangvansker/ataksi
    • Dystoni (generalisert, multifokal, eller fokal, men sjelden isolert cervikal) er tilstede hos minst en tredjedel av pasientene med nevrologisk Wilson
    • Tremor (alle former mulig: flapping/hepatisk, dyston, posisjon, intensjons og hvile)
    • Parkinsonisme (hypomimi, temporetardasjon)
    • Sikling, dysfagi
    • Annet: epilepsi, chorea, atetose, demens, myoklonier, urininkontinens, autonom dysfunksjon3

Tenk alltid på Wilson ved kombinasjonen "flapping" tremor og dysartri

Supplerende diagnostiske undersøkelser4

  • 24-timers utskillelse av kopper i urin: diagnostisk viktig undersøkelse, høyt nivå (ofte over 100ug/24timer, eller 1.6 mikromol/24 timer)
  • s- ceruloplasmin: typisk lav (ofte under 20mg/dL), også lave verdier ved tilstander med lav proteinsyntese (lever sykdommer, underernæring) eller tap av protein (nefrotisk syndrom).
  • Spaltelampeundersøkelse (Kayser-Fleisher ring ses hos > 90% med nevrologisk Wilson)
  • Andre laboratoriefunn som kan støtte diagnosen: lav total s-kopper (høyt fritt kopper), økte lever transaminaser, aminoaciduri, hemolytisk anemi
    • s-kopper: Total s-kopper er typisk lav pga lav ceruloplasmin og ikke spesifikk for Wilson sykdom. Indikativ er forhøyet fri kopperr i serum (> 10µg/dL).
  • Leverbiopsi kan en sjelden gang være aktuelt når ko-eksisterende lever patologi mistenkes.
  • Bildediagnostikk MR 4-5((funn kan være reversibel ved tidlig påbegynt behandling)
    • Face of panda sign 14 %
    • Tectal plate hyperintensitet 75 %
    • Sentral pontin myelinolyse liknende funn 63 %
    • Funn i basalganglier, thalamus og hjernestamme 55 %
  • Genetisk testing: Stadig mer aktuelt, men vanskelig pga tallrike ATP7B mutasjon

Se diagnostisk algoritme1og europeiske guidelines

Minimumscreening av familemedlemmer: spaltelampeus, kopper og ceruloplasmin i serum

Skåringssystem for Wilson's sykdom6,7

Leipzig skala, oversatt til norsk (ikke validert)

  Skår
Kayser-Fleischer ring
Ja 2
Nei 0
Nevrologiske symptomer eller typiske MR forandringer
Alvorlige 2
Milde 1
Nei 0
Serum Ceruloplasmin
<100 mg/L 2
100-200 mg/L 2
Normal (>200 mg/L) 0
Coombs negativ hemolytisk anemi
Ja 1
Nei 0
Lever kopper (uten cholestase)
> 5 x øvre normalverdi 2
50-250ug/g 1
Normal (< 50ug/g) -1
Rhodanin positive granuler 1
Urin Kopper (uten akutt hepatitt)
Normal (men > 5 x øvre normalverdi etter penicillamin) 2
> 2 ganger øvre normalverdi 2
1-2 ganger over øvre normalverdi 1
Normal 0
Mutasjonsanalyser
Homozygot 4
Heterozygot 1
Ingen mutasjoner påvist 0

4 eller flere poeng = Sikker diagnose
3 poeng = Mulig diagnose
2 eller færre poeng = Veldig usannsynlig diagnose

Differensialdiagnoser

  • Andre forstyrrelser i koppermetabolisme: Menke (gutter i 2-3 mnd alder som gradvis mister oppnådde milepæler og blir hypotone), Huppke-Brendl syndrom (nyfødte og barn - letal AR sykdom med katarakt, høretap, utviklingsforsinkelse) 
  • Mangan lagrings sykdom: Dystoni hos barn og unge eller parkinsonisme og tidlig postural instabilitet hos voksne. Levercirrose. Typiske lab. funn er polycytemi, lave jernlagre med lav ferritin, økt serum mangan 
  • Ceruloplasmin: Forstyrrelse i jernmetabolismen. Klinisk ses triaden retinal degenerasjon, diabetes og nevrologiske symptomer (oppstår oftest i 50-60 årene med ufrivillige bevegelser, kognitiv dysfunksjon, parkinsonisme). Laboratoriemessig ses ofte lav ceruloplasmin, høy ferritin, lav serum jern, mikrocytær anemi, lav serum kopper med normal urin kopper.

Klassifisering

  1. Dyston
  2. Ataktisk
  3. Parkinsonistisk

Det er forsøkt å dele Wilson sykdom inn i tre phenotyper men det ses ofte en kombinasjon av symptomene

Behandling

Se oversikt2. Livslang behandling nødvendig. Behandling er tvingende nødvednig så snart diagnosen er sikret og har bedre effekt på lever enn på nevrologiske symptomer. Nevrologisk bedring kan komme inntil 3 år etter behandling. Kopperfattig diett er ikke tilstrekkelig.

To faser

  1. Akutt de-kopper fase
  2. Vedlikeholdsfase

Kelat:

  • D-penicillamin (sammen med pyridoxin):
    • Mest effektiv i de-kopper fase.
    • Titreres langsomt opp
    • 30 min før et måltid eller 2 timer etter
    • Bivirkninger: feber, utslett, anemi, benmarksundertrykkelse, lupus lignende syndrom, paradoks forverring av nevrologiske symptomer (opptil 20%)
  • trientin (må ikke brukes sammen med jern)
    • Titreres langsomt opp
    • 30 min før et måltid eller 2 timer etter.
    • Bivirkninger: proteinuri, benmarksundertrykkelse, autoimmun reaksjoner, forverring av nevrologiske symptomer

Den akutte de-kopper fasen kan være langvarig, med 1-3 år før en kan dokumentere tilbakegang av nevrologiske symptomer.
I overgang til vedlikeholdsfasen kan dosen av kelater ofte reduseres. Sink minsker det intestinale kobber opptak og brukes oftest i vedlikeholdsfasen eller om kelater ikke tåles.

Andre muligheter: Ammonium tetrathiomolybdat, sink, antioksydanter, diett. Levertransplantasjon trengs sjelden, men kan hjelpe på nevrologiske symptomer8

Symptomatisk behandling: Botulinum toksin for dystoni, primidon for tremor, DBS ved alvorlig dystoni.

Oppfølgning og prognose

Pasientene bør kontrolleres minst hver 6. mnd mtp klinisk og biokjemisk (se kopper, urin kopper, leverprøver) respons og mtp bivirkninger (nefrotoksisitet, benmargssuppresjon, lupusliknende sykdom). Ultralyd lever mtp carcinom.
Behandlingsmål: Kopperkonsentrasjon i 24 timers urin < 0.6 mg/24timer (hvis det blir for lavt kan det tyde på overbehandling). Nye lever eller nevrologiske funn eller tilbakekomst av Kayser-Fleischer ring er røde flagg som bør gi mistanke om ukontrollert kopper status.

Chelator terapi har bedre effekt på lever enn på nevrologiske symptomer. Paradoks nevrologisk forverring forekommer hos opp til 20% ved behandlingsstart.
Nevrologisk bedring kan komme inntil 3 år etter behandling.

Kilder

Referanser

  1. Kelly C, Pericleous M. Wilson disease: more than meets the eye. Postgrad Med J. 2018; Jun;94(1112): 335-347. pmid:29449431 PubMed
  2. Annu Aggarwal, Mohit Bhatt. Advances in Treatment of Wilson Disease. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y) 2018; 8: 525. Published online 2018 Feb 28. PMCID: PMC5840318
  3. Li K, Lindauer C, Haase R, Rüdiger H, Reichmann H, Reuner U, Ziemssen T. Autonomic Dysfunction in Wilson's Disease: A Comprehensive Evaluation during a 3-Year Follow Up. Front Physiol. 2017 Oct 10;8:778 . pmid:29066979 PubMed
  4. Bandmann O, Weiss KH, Kaler SG. Wilson's disease and other neurological copper disorders. Lancet Neurol 2015; 14: 103-13. pmid:25496901 PubMed
  5. Parekh JR, Agrawal PR. Wilson's disease: 'face of giant panda' and 'trident' signs together. Oxf Med Case Reports. 2014 Apr 2014; 15: 16-7. pmid:25988011 PubMed
  6. Ferenci P, Czlonkowska A, Stremmel W, Houwen R, Rosenberg W, Schilsky M, Jansen P, Moradpour D, Gitlin J. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol 2012; 56: 671-85. pmid:22340672 PubMed
  7. Parkinson MH, Patel R, Davagnanam I, Wood NW, Giunti P. When the penny drops. Pract Neurol 2014; 6: 409-14. pmid:24914025 PubMed
  8. Laurencin C, Brunet AS, Dumortier J, Lion-Francois L, Thobois S, Mabrut JY, Dubois R, Woimant F, Poujois A, Guillaud O, Lachaux A, Broussolle E. Liver Transplantation in Wilson's Disease with Neurological Impairment: Evaluation in 4 Patients. Eur Neurol. 2017;77(1-2):5-15 . pmid:27866189 PubMed
  9. Zhong W, Huang Z, Tang X. A study of brain MRI characteristics and clinical features in 76 cases of Wilson's disease. J Clin Neurosci. 2019 Jan;59:167-174. PMID: 30385165 PubMed
  10. Roberts EA, Schilsky ML; American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008 Jun;47(6):2089-111 . pmid:18506894 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Michaela-Alexandra Dreetz Gjerstad, spesialist i nevrologi, PhD
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor Phd
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.