Stiff person syndrom (SPS)

Kort om

Stiff-person syndrom (SPS) er en svært sjelden autoimmun CNS lidelse med progredierende muskelstivhet og rigiditet. Ca 5% debuterer i barndommen1. Antistoffer mot glutamic acid decarboxylase (anti-GAD antistoffer) spesifikt mot GAD65 isoformen, finnes i serum eller CSF hos 60-80%2. Sykdommen er paraneoplastisk hos ca 5-10% (brystkreft/småcellet lungekreft) og er da ofte assosiert med anti-amfifysin antistoffer.

Se oversiktsartikler3-5.

Diagnostikk

Kliniske kjennetegn5

Sykdommen begynner snikende med intermitterende stram og smertefull muskulatur som utvikler seg til progredierende rigiditet aksialt og i ekstremitetene og smertefulle kramper utløst av skarpe lyder, aktivitet eller emosjoner6. Rigiditeten gir begrenset bevegelighet med langsomme bevegelser som kan ha parkinsonistisk preg. Kan ha ledsagende muskelhypertrofi og ekstrem lumbal lordose. Rigiditeten og hypertonien progredierer ofte fra trunkus til proksimalt og distalt i ekstremiteter, og gir gangvansker med falltendens. Noen plages av dyspne, tretthet og kroniske muskelsmerter. Sykdommen påvirker ikke kognitive funksjoner, og gir ikke typiske MR forandringer. Ledsagende øyemotilitetsforstyrrelser forekommer. Depresjon og angst er vanlig. Stiff person syndrom kan lett mistolkes som konversjonsnevrose eller panikkanfall.
Det finnes to hovedvarianter:

  1. Klassisk stiff person syndrom
  2. Stiff person varianter
    • Fokal eller segmental stiff-person syndrom
    • Jerky stiff-person syndrom
    • Progressiv encephalomyelitt med rigiditet og myoklonus (PERM): Alvorlig sykdom med rask utvikling av hjernestammedysfunksjon og autonome forstyrrelser. Ofte anti-GlyR antistoffer. Kan også ha GAD antistoffer. 20% har assosiert tumor.
    • Stiff person syndrom pluss (ataksi, epilepsi)7

Hovedkomplikasjoner: Dysautonom krise, cricopharyngeal muskel spasme, stridor og hypoksisk respirasjonssvikt8, fall.
Minst 1/3 av pasientene med stiff person syndrom og antistoffer mot GAD65 utvikler diabetes type 1. 
Noen pasienter har annen autoimmun sykdom, som tyreoiditt, pernisiøs anemi, limbisk encefalitt, cøliaki, Myasthenia Gravis, SLE5.

Supplerende undersøkelser

Blodprøver: Full hematologi, elektrolytter, leverfunksjonstester, thyroideatester, fastende blodsukker, glukosebelastningstest (hvis ikke kjent diabetes), CK, SR, CRP. Av og til også: Elektroforese, vit B12, folinsyre, HTLV-1, syfilistesting, RF. Screene for autoimmune endokrinopatier (særlig i GAD-positive pasienter)9

Spinalvæske: Har ofte lett pleocytose, forhøyet protein og oligoklonale bånd, evt GAD antistoffer.

Antistoffer10-12
Antistoff mot GAD65 finnes hos ca 60-80%. (Antistoff mot GAD65 i serum er vanlig ved type 1 diabetes, og kan også forekomme i spinalvæsken ved denne sykdommen). Ved tvil om diagnosen bør man beregne spinalvæske: serum ratio av antistoff mot GAD65 (serum fortynnes da slik at konsentrasjonen av total IgG blir lik konsentrasjonen i spinalvæsken). 
Antistoff mot amfifysin (5%) ses oftest ved paraneoplastisk stiff person syndrom.
Andre antistoffer: anti-Glycin receptor (10%),  anti-DPPX, anti-gephyrin, anti-GABAaR11.  Antistoff mot GlyR ses oftest ved PERM. Kombinasjoner av antistoffer forekommer. Ca 40% er antistoff negative. 

Link til remisser: HUS, Ullevål

MR: For differensialdiagnoser. Ved PERM viser MR ofte høysignalforandringer i medulla og hjernestamme.

EMG: Kontinuerlig muskelaktivitet simultant i agonistisk og antagonistisk muskulatur 

Malignitetsutredning: syndromet er paraneoplastisk hos < 10%, særlig aktuelt hvis amfifysinantistoffer.

Diagnostiske kriterier

Major kriterier

  1. Stivhet i aksiale og ekstremitetsmuskler, særlig i abdominale og thorakospinale paraspinale muskler som medfører hyperlordose
  2. Smertefulle spasmer utløst av uventede lyder, emosjonelt stress eller taktile stimuli
  3. EMG: Kontinuerlig muskelaktivitet simultant i agonistisk og antagonistisk muskulatur
  4. Fravær av andre nevrologiske sykdommer eller kognitiv svikt som kan forklare stivheten

Minor kriterier

  1. Positiv anti GAD65 (eller amfifysin) antistoffer i serum
  2. Klinisk respons på benzodiazepiner

Differensialdiagnoser

Parkinsonisme, Dystoni, HSP, Motornevronsykdom, Myelopati, Tetanus, Nevromyotoni, anterior disko-osteo-arteriell konflikt13, psykogent mm

Behandling

Lavt evidensnivå. Les mer5,10.

Tre prinsipper (se oversiktsartikkel med forslag til doseringer10):

1. Symptomatisk behandling: Diazepam er ofte effektivt, og effekt støtter diagnosen. Høye doser kan være nødvendig (median 40mg daglig4), men begrenses ofte av sedasjon. Andre medikamenter som også påvirker GABAerg nevrotransmisjon, som baklofen, gabapentin, pregabalin, valprat, vigabatrin, tiagabin, levetiracetam, og tizanidin, kan ha litt effekt5. Start low and go slow (for å unngå bivirkninger) og del opp dosene (for å dekke hele døgnet)10. Baklofen kan prøves, men ved intrathekal baklofenbehandling frykter man pumpesvikt og alvorlige abstinensymptomer. Intranasal midazolam er brukt for å håndtere respirasjonsvansker pga spasmer i axial muskulatur14.
Botulinumtoksin kan ha effekt.
En kasuistikk rapporterer effekt av cannabinoider (Sativex) på livskvalitet15
Fysioterapi har vist effekt i pasientserier16.

2. Immunmodulerende behandling: IVIG (B evidens) er førstevalg, repeterte månedlige kurer over en periode kan være nødvendig17

Andre mulige behandlingsvalg (lavt evidensnivå): Steroider, Plasmautskiftning, rituximab, mycofenolatmofetil, evt cyclofosfamid i refraktære tilfeller4. I en liten RCT (24 pas) ble det funnet en liten bedring av stivhet både i Rituximab gruppen og placebo gruppen18.
Kasuisitiske rapporter om effekt av Tacrolimus19, og bortezomib.
Autolog stamcelle transplantasjon er gitt til et begrenset antall pasienter, og de fleste har hatt god respons 2021

3. Tumor behandling

Prognose

Prognosen er variabel. Etter en initial progressiv fase vil symptomene ofte stabilisere seg, men de fleste har vedvarende symptomer tross behandling. Livskvaliteten er ofte redusert, med depresjon som en bidragende faktor5.

Nevromuskulær blokkade og flyktige anestesimidler kan forårsake langvarig hypotoni hos pasienter med stiff person syndrom22.

Pasientinformasjon

Om stiff person

Kilder

Referanser

  1. Clardy SL, et al. Childhood onset of stiff-man syndrome. JAMA Neurol. 2013; Dec;70(12): 1531-6. pmid:24100349 PubMed
  2. Olberg HK, Eide GE, Vedeler CA. Can serum GAD65 antibody levels predict neurological disease or cancer? J Neuroimmunol. 2019 Nov 15;336:577025. PMID: 31472399 PubMed
  3. Hadavi S, Noyce AJ, Leslie RD, Giovannoni G. Stiff person syndrome. Pract Neurol 2011; 5: 272-82. pmid:21921002 PubMed
  4. McKeon A, Robinson MT, McEvoy KM, Matsumoto JY, Lennon VA, Ahlskog JE, Pittock SJ. Stiff-man syndrome and variants: clinical course, treatments, and outcomes. Arch Neurol 2012; 69(2): 230-8. pmid:22332190 PubMed
  5. Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J. Stiff-person syndrome: insights into a complex autoimmune disorder. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014. pmid:25511790 PubMed
  6. Holmøy T, Horn MA, Vandvik B. En mann med stive bein og bisarr gange. Tidsskr Nor Laegeforen 2007; 127: 1529-30. Tidsskrift for Den norske legeforening
  7. Duddy ME, Baker MR. Stiff person syndrome. Front Neurol Neurosci 2009; 26: 147-65.
  8. Crescimanno G, Algeri M, Canino M, Romano M, Cosentino G, Marrone O. Severe breathlessness in Stiff person syndrome (SPS). Looking under the bonnet. J Neurol Sci 2020. pmid:32977229 PubMed
  9. Lee YY, Chen IW, Chen ST, Wang CC. Association of stiff-person syndrome with autoimmune endocrine diseases.World J Clin Cases. 2019 Oct 6;7(19):2942-2952. PMID: 31624742 PubMed
  10. Balint B, Meinck HM. Pragmatic Treatment of Stiff Person Spectrum Disorders. Mov Disord Clin Pract. 2018 Jul 19;5(4):394-401. PMID: 30363317 PubMed
  11. Martinez-Hernandez E, Ariño H, McKeon A, Iizuka T, Titulaer MJ, Simabukuro MM, Lancaster E, Petit-Pedrol M, Planagumà J, Blanco Y, Harvey RJ, Saiz A, Graus F, Dalmau J. Clinical and Immunologic Investigations in Patients With Stiff-Person Spectrum Disorder. JAMA Neurol. 2016 Apr 11. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.0133 . pmid:27065452 PubMed
  12. Bernardo F, Rebordão L, Rêgo A, Machado S, Passos J, Costa C, Cruz S, Pinto AN, Santos M.. Stiff person spectrum disorders: An illustrative case series of their phenotypic and antibody diversity. J Neuroimmunol. 2020. pmid:32087460 PubMed
  13. Murphy OC, Gailloud P, Newsome SD. Spinal Claudication Secondary to Anterior Disco-Osteo-Arterial Conflict and Mimicking Stiff Person Syndrome. JAMA Neurol. 2019 Jun 1;76(6):726-727. PMID: 31058924 PubMed
  14. Cosentino G, Romano M, Algeri M, Brighina F, Alfonsi E, Tassorelli C, Crescimanno G. . Intranasal midazolam for treating acute respiratory crises in a woman with stiff person syndrome . Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020. pmid:32238523 PubMed
  15. Vicente-Valor MI1, Garcia-Llopis P, Mejia Andujar L, Antonino de la Camara G, García del Busto N, Lopez Tinoco MJ, Quintana Vergara B, Peiro Vilaplana C, Dominguez Moran JA, Sánchez Alcaraz A. Cannabis derivatives therapy for a seronegative stiff-person syndrome: a case report. J Clin Pharm Ther. 2013; Feb;38(1): 71-3. pmid:22726074 PubMed
  16. Vaiyapuri A, Kashyap P, Kashyap N, Muthusamy H, Unnikrishnan R, Alqahtani M. Is Stiff Person Syndrome Benefited by Physical Therapy Intervention? Summary of Case Reports. Biomed Res Int. 2019 Mar 24;2019:5613680. PMID: 31019968 PubMed
  17. Gnanapavan S, Vincent A, Giovannoni G. Surviving stiff-person syndrome: a case report. J Neurol 2011; 10: 1898-900. pmid:21442460 PubMed
  18. Dalakas MC, Rakocevic G, Dambrosia JM, Alexopoulos H, McElroy B.. A double-blind, placebo-controlled study of rituximab in patients with stiff person syndrome. Ann Neurol. 2017 Aug;82(2):271-277 . pmid:28749549 PubMed
  19. Nakane S, Fujita K, Shibuta Y, Matsui N, Harada M, Urushihara R, Nishida Y, Izumi Y, Kaji R. Successful treatment of stiff person syndrome with sequential use of tacrolimus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 1177-80. PMID: 23715915. PubMed
  20. Sharrack B, Saccardi R, Alexander T, Badoglio M, Burman J, Farge D, Greco R, Jessop H, Kazmi M, Kirgizov K, Labopin M, Mancardi G, Martin R, Moore J, Muraro PA, Rovira M, Sormani MP, Snowden JA. European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy (ISCT) and EBMT (JACIE). Autologous haematopoietic stem cell transplantation and other cellular therapy in multiple sclerosis and immune-mediated neurological diseases: updated guidelines and recommendations from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of EBMT and ISCT (JACIE). Bone Marrow Transplant. Bone Marrow Transplant 2020. pmid:31558790 PubMed
  21. Sanders S, et al. Autologous stem cell transplantation for stiff person syndrome: two cases from the Ottawa blood and marrow transplant program. JAMA Neurol. 2014; Oct 1;71(10): 1296-9. pmid:25155372 PubMed
  22. Yagan O, Özyilmaz K, Özmaden A, Sayin Ö, Hanci V. Braz J. Anesthesia in a patient with Stiff Person Syndrome. Anesthesiol. 2016 Sep-Oct;66(5):543-5 . pmid:27591471 PubMed
  23. Balint B, Vincent A, Meinck HM, Irani SR, Bhatia KP. Movement disorders with neuronal antibodies: syndromic approach, genetic parallels and pathophysiology. Brain. 2018 Jan 1;141(1):13-36. PMID: 29053777 PubMed
  24. Balint B, Bhatia KP. Stiff person syndrome and other immune-mediated movement disorders - new insights. Curr Opin Neurol. 2016; Aug;29(4):: 496-506. pmid:27262149 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor, dr med
  • Trygve Holmøy, spesialist i nevrologi, professor, PhD
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor, PhD

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.