Nevroborreliose

Se oversiktsartikler12, EFNS guidelines for diagnostikk og behandling av nevroborreliose3, NICE guidelines4, og IDSA/AAN/ACR guidelines for prevention, diagnosis and treatment of Lyme disease (2021)5

Kort om Lyme borreliose

Borreliose er en vektorbåren infeksjon overført ved skogflåtten Ixodes Ricinus. Infeksjonen skyldes spirocheten Borrelia burgdorferi, som oftest gir en lokalisert hudinfeksjon (Erytema Migrans). Dersom borreliose blir mer utbredt (disseminert/systemisk), er det i Europa hyppigst nervesystemet som rammes (nevroborreliose), men også andre organer som ledd, hud, hjerte og øye kan affiseres. I Norge har utbredt borreliose vært nominativt meldepliktig siden 1991 (link til meldeskjema). 

Borreliabakterier overføres ved flåttbitt. I Norge er det vist at 20% av den voksne befolkningene i et høyendemisk område (Søgne) tester positivt på borrelia antistoffer som tegn på tidligere gjennomgått infeksjon, eller eksponering for bakterien6. Risikoen for å få borreliose er likevel liten, ca 2% av flåttbitt gir infeksjon i form av Erytema Migrans (90%), eller disseminert borreliose (10%). Faren for sykdom øker jo lengre flåtten sitter på fordi borreliabakterien må gjennomgå endringer før den kan overvinne immunsystemet til verten, dette tar som regel 24-48 timer. Flåtten fjernes ved å ta tak så nærme huden som mulig og dra rett ut. Det gjør ikke noe om deler av "hodet" til flåtten sitter igjen i huden - det gir ikke økt risiko for borreliose. Bittstedet må følges for å se etter utvikling av Erythema Migrans. Inntil 50% av pasienter med utbredt borreliose har ikke-erkjent utslett eller flåttbitt.

Vaksine: Flere vaksiner er under utvikling, men ingen forventes ferdige de første årene. Viktigste forebyggende tiltak er flåttsjekk og observasjon rundt bittsted. Det finnes en vaksine for det flåttbårne viruset TBE.

Diagnostikk

Kliniske kjennetegn7

Diagnosen stilles ut fra sykehistorie, klinikk og funn. Dette kan omfatte dermatologiske, nevrologiske, revmatologiske og kardiologiske symptomer. Mange vil få en lokal irritasjon rundt selve bittstedet på grunn av irritanter i spyttet til flåtten. Dette vil vanligvis minke og forsvinne i løpet av en uke. Dersom det utvikler seg et Erytema Migrans, fortsetter utslettet å migrere ut fra bittområdet og bli større enn 4 cm i diameter.

  • Tidlige lokale borrelioser
    • Erythema migrans (EM): Den vanligste manifestasjonen av borreliose, oppstår 2-30 dager etter flåttbitt og migrerer ut fra bittstedet. Utseendet kan variere mye, men starter ofte som et blårødt erytem uten hevelse, og noen ganger klarner det opp sentralt og antar en ringform («bulls eye»). Diagnosen skal ikke utelukkes ved atypisk utseende som jevn utbredt rødhet, spettethet, vesikler, eller hevelse. Det kan være lurt å tegne en ring rundt utslettet og se om det vokser i løpet av et par dager. Noen få kan også ha lette allmenn symptomer som muskelverk og sykdomsfølelse. Erytema migrans er en klinisk diagnose da antistoffproduksjon kommer sent i gang ved borreliose, og antistoffer er negative i 50% av tilfellene med tidlig borreliose. Ved samtidig utstrålende nevralgiske smerter i ett eller flere dermatomer må man være oppmerksom på en samtidig tidlig nevroborreliose. Om lag 7000 nordmenn får EM pr. år8. Prognosen ved behandlet EM er god6. Multiple Erytema Migrans – flere EM etter ett flåttbitt - kan forekomme og er utrykk for systemisk sykdom.
    • Borrelia lymfocytom (blårød smertefri hudpapel) er mer uvanlig, lokaliseres ofte til øreflippen, eller kanten av øremuslingen (særlig hos barn), eller til brystvorte eller skrotum.
  • Tidlig utbredte borrelioser
    • Nevroborreliose: Subakutte symptomutvikling over uker eller måneder er vanligst, typisk 6-8 uker etter flåttbitt. Mange husker ikke flåttbitt eller erytema migrans. Det mest typiske kliniske bildet hos voksne er hele eller deler av Bannwart syndrom som består av triaden lymfocytær meningitt, kranial nevritt (oftest VII hjernenerve) og smertefull radikulitt. Ved feber og utpreget hodepine skal man tenke på andre flåttbårne sykdommer som TBE. Andre sjeldnere rapporterte manifestasjoner er perifere nevropatier, plexopatier eller CNS affeksjon i form av subakutt demens, myelopathi, afasi, akutt urinretensjon, parkinsonisme, hjernestammesymptomer, ALS liknende sykdomsbilde og slagliknende sykdomsbilder pga vaskulitt9. Barn har ofte et meningittpreget bilde.
      I sjeldne tilfeller kan nevroborreborreliose forbli udiagnostisert og ubehandlet i lang tid. Dersom symptomene har vart i mer enn 6 måneder defineres infeksjonen som kronisk.
      Begrepet Post-Lyme-syndrom brukes om vedvarende restplager etter adekvat behandlet nevroborreliose. Disse er ikke betinget i vedvarende infeksjon og skal ikke behandles med antibiotika
    • Borrelia artritt (Lyme artritt) er vanlig i USA, men sjeldnere i Europa. Typisk bilde er tilbakevendende episoder med mono- eller oligoartritt i store ledd (oftest kne).
    • Lyme karditt. Alvorlig hjerteaffeksjon er sjeldent. Forbigående AV blokk og myopericarditt er oftest rapportert.
    • Andre rapporterte (tidlig) utbredte borrelioser er multiple EM og affeksjon av øyestrukturer.
  • Sent utbredte borrelioser
    Denne betegnelsen brukes ofte om infeksjoner som persisterer over mange måneder eller år. Den vanligste formen i Europa er hudsykdommen acrodermatitis chronica atrophicans (ACA).
    ACA er et stasjonært utslett som ofte debuterer som en blåaktig misfarging på ekstensorsiden av ekstremitetene. Senere utvikles epidermal atrofi og huden blir tynn og papiraktig. ACA kan være ledsaget av lokalisert sensorisk nevropati uten inflammasjonstegn i spinalvæsken. Hudforandringen kan stå i måneder og år uten å bli diagnostisert. I løpet av sykdomsutviklingen kan hudforandringer også komme på motsatt ekstremitet. Andre lokalisasjoner enn ekstremiteter kan forekomme. Borreliaartritter kan også forekomme i sen fase.

Disseminert borreliose er meldepliktig til MSIS

Supplerende undersøkelser ved mistanke om nevroborreliose

  • Serum: Borreliaantistoffer i serum vil som oftest være positive, men kan mangle de første 6 ukene etter flåttbitt.
  • Spinalvæske i løpet av få dager:
    • Forhøyet antall lymfocytter. Som oftest ledsaget av forhøyet proteinnivå og oligoklonale bånd. Lymfocytt tall kan unntaksvis være normalt hos immunsupprimerte9
    • Borrelia antistoffer produsert intrathekalt (positiv index, høyere innhold av antistoffer i spinalvæsken enn i blod) kan påvises hos nærmest 100% med langvarige symptomer, men kan være negative hos opptil 30% ved symptomvarighet under 6 uker
    • PCR har lav sensitivitet (under 30%) men vil kunne være positiv i tidlig fase før det er påviselige antistoffer.
  • MR caput  og medulla: MR caput og medulla er ofte normale, men kan vise oppladninger i meninger, nerverøtter, hjernenerver, og parenchym, eller infarkter pga vaskulitt10-11.

Diagnostiske kriterier for nevroborreliose

Sikker nevroborreliose*. Alle tre kriteriene er oppfylt: Mulig nevroborreliose**. To av tre kriterier er oppfylt:
  1. Nevrologiske symptomer forenlig med nevroborreliose uten annen åpenbar forklaring.
  2. CSF pleocytose (> 5 celler).
  3. Intratekal borrelia antistoffproduksjon.

* Ved sen nevroborreliose med nevropati må følgende oppfylles for sikker nevroborreliose:

  • Perifer nevropati
  • ACA
  • Borrelia antistoffer i serum.

** Hvis kriterium 3 mangler og det har gått over 6 uker siden symptomdebut, må det være borrelia antistoffer i serum

Litt om tolkning av borrelia antistoffer12

Diagnostisk sensitivitet

  • Antistoffer kan mangle både i serum og spinalvæske i tidlig sykdomsfase (< 6 uker).
  • Seronegativ sen borreliose er kun dokumentert sikkert hos immunsvekkede personer, ekstremt sjelden, og bør medføre grundige differensialdiagnostiske overveielser.

Diagnostisk spesifisitet

  • Borrelia IgM antistoffer er uspesifikke, kan forekomme naturlig, eller skyldes andre tilstander som mononukleose og autoimmune sykdommer. Isolert forhøyede IgM verdier hos voksne kan ikke brukes til å stille diagnosen borreliose.
  • Høy seroprevalens (20%) av borrelia IgG antistoffer blant frisk befolkning i høyendemiske områder.
  • Både IgM og IgG borrelia antistoffer kan gjenfinnes i serum og spinalvæske i flere år etter vellykket antibiotikabehandling, og kan ikke brukes til å evaluere effekt av behandling.
  • Påviste borrelia antistoffer i spinalvæsken kan skyldes lekkasje fra serum. For å fastslå om antistoffer i spinalvæsken produseres intratekalt brukes ratiobestemmelser med korreksjon for defekt blod-hjerne barriere (positiv index, eller ratio)
  • Positiv prediktiv verdi av påviste borrelia antistoffer både i serum og spinalvæske avtar betydelig hvis klinisk mistanke om borreliose er lav. Borrelia antistofftesting bør derfor ikke brukes som en screening test på uklare sykdomsbilder.

Andre laboratorieprøver

  • Mikroskopering av blod og spinalvæske: Lavt antall spiroketer, anbefales ikke.
  • Dyrkning og PCR13: For lav sensitivitet (10-30% i CSF) til å anbefales rutinemessig.
  • Påvisning av CXCL13 i CSF: Har vist lovende resultater i tidlig diagnostikk. Brukes lite i Norge.

  • Påvisning av borrelia antigen i CSF: Ikke anbefalt pga lav sensitivitet, spesifisitet og reproduserbarhet.
  • Påvisning av spesifikke immunkomplekser: Anbefales ikke. (Ikke validert/kvalitessikret)

  • Lymfocytt transformasjons test (LTT): Anbefales ikke. (Ikke validert/kvalitetssikret)14
  • Påvisning av cysteformede bakterier: Betydning for sykdom svært usikkert. Anbefales ikke. (Ikke validert/kvalitetssikret)

  • Påvisning av CD57+/ CD3- lymfocytter: Uspesifikke prøver. Ikke anbefalt. (Ikke validert/kvalitetssikret)

    14

Behandling av nevroborreliose hos voksne

Se systematisk oversikt (2015)15

Fra EFNS guidelines3 og  norsk antibiotikaveileder for sykehus. Se antibiotikaveileder for evidensgradering (GRADE).

  • Sikker eller mulig akutt nevroborreliose som rammer meninger, hjernenerver, nerverøtter eller perifere nerver (Bannwarth syndrom) behandles i 14 dager med ett av følgende alternativ
    1. Peroral Doksysyklin (Doxylin® (J01A A02)) 200 mg x 1
    2. IV benzylpenicillin (Penicillin® (J01C E01)) 3 g (5 mill. IE) x 4
    3. IV Ceftriakson (Rocephalin® (J01D D04)) 2 g x 1
  • Sikker eller mulig akutt nevroborreliose som rammer CNS behandles i 14 dager med Doksysyklin (Doxylin® (J01A A02)) 200 mg x1, eller IV Ceftriakson (Rocephalin® (J01D D04)) 2 g x 1
  • Sikker eller mulig sen nevroborreliose som rammer CNS (myelitt, encefalitt, vaskulitt) behandles med Doksysyklin (Doxylin® (J01A A02)) 200 mg x1 i 14 dager, eller i to uker med IV Ceftriakson (Rocephalin® (J01D D04)) 2 g x 1.
  • Sikker eller mulig sen nevroborreliose med perifer nevropati og ACA behandles i tre uker med et av følgende alternativer:
    1. Peroral Doksysyklin (Doxylin® (J01A A02)) 200 mg x 1
    2. IV Ceftriakson (Rocephalin® (J01D D04)) 2 g x 1
  • Post Lyme syndrom: Symptomatisk behandling. Tenk rehabiliterende tiltak

Ved disseminert sykdom som nevroborreliose, borreliaartritt og acrodermatitis chronica atroficans kan antibiotika skrives på blå resept.
Det forutsettes at:
- Resepten er fra sykehus
- Diagnosen er satt på norsk sykehus
- Behandlingen skjer utenfor institusjon
Aktuelle antibiotika er doksycyklin til peroral bruk, og benzylpenicillin, cefotaksim og ceftriakson til parenteral bruk.
Antibiotikaprofylakse: Antibiotikaprofylakse etter flåttbitt er ikke anbefalt.

Prognose

De fleste med nevroborreliose responderer godt på antibiotikabehandling, og langtidsprognosen er svært god. En stor oppfølgingsstudie av 2000 pasienter med verifisert nevroborreliose og 20 000 kontroller viste at sykdommen ikke hadde effekt på overlevelse, "wellbeing" (helsestatus), eller sosiale forhold (skoleresultater, gift/skilt) 10 år etter diagnosen sammenliknet med kontrollgruppen16.

Men noen pasienter rapporterer vedvarende fatigue, artralgier, myalgier og kognitive problemer, såkalt post Lyme borreliose sykdom (PLDS). En norsk oppfølgingsstudie av pasienter behandlet for nevroborreliose viste at etter ca 2 år var 50% plaget med fatigue og det var høyere forekomst av nevropsykologiske utfall enn i en matchet kontrollgruppe17. Metanalyser av flere studier har vist lavere frekvens av restplager (ca 28%)18-19.

Årsaker til PLDS er ukjent. Langvarig antibiotikabehandling har ikke effekt20-21. For å unngå kronifisering av plager og unødige bekymringer anbefales det å ta pasienter som har hatt en disseminert borreliose inn til etterkontroll 2-3 uker etter avsluttet antibiotikabehandling.

Immunitet: Naturlig immunitet mot reinfeksjon med B. burgdorferi er vist hos mus, men antigen heterogenisitet ser ut til å hindre immunitet hos mennesker.


Pasientinformasjon

Nevroborreliose pasientinformasjon

Kronisk borreliose - pasientinformasjon

Nyttig adresse

Flåttsenteret.no

Folkehelseinsttuttet

Kilder

Referanser

  1. Ross Russell AL, Dryden M, Pinto AA, Lovett J. Lyme disease: diagnosis and management. Pract Neurol. 2018. pmid:30282764 PubMed
  2. Koedel U, Fingerle V, Pfister HW. Lyme neuroborreliosis-epidemiology, diagnosis and management. Nat Rev Neurol. 2015 Aug;11(8):446-56 . pmid: 26215621 PubMed
  3. Mygland A, Ljøstad U, Fingerle V, Rupprecht T, Schmutzhard E, Steiner I. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol 2010; 17: 8-16. PMID: 19930447 PubMed
  4. Cruickshank M, et al. Lyme disease: summary of NICE guidance. BMJ. 2018. pmid:29650513 PubMed
  5. Lantos PM, Rumbaugh J, Bockenstedt LK, Falck-Ytter YT, Aguero-Rosenfeld ME, Auwaerter PG, Baldwin K, Bannuru RR, Belani KK, Bowie WR, Branda JA, Clifford DB, DiMario FJ Jr, Halperin JJ, Krause PJ, Lavergne V, Liang MH, Meissner HC, Nigrovic LE, Nocton JJJ, Osani MC, Pruitt AA, Rips J, Rosenfeld LE, Savoy ML, Sood SK, Steere AC, Strle F, Sundel R, Tsao J, Vaysbrot EE, Wormser GP, Zemel LS. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America, American Academy of Neurology, and American College of Rheumatology: 2020 Guidelines for the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Lyme Disease. Neurology. 2021 Feb 9;96(6):262-273. doi: 10.1212/WNL.0000000000011151. Epub 2020 Nov 30. Erratum in: Neurology. 2021 Feb 9;96(6):296. PMID: 33257476. PubMed
  6. Eliassen KE, Reiso H, Berild D, Lindbæk M. Comparison of phenoxymethylpenicillin, amoxicillin, and doxycycline for erythema migrans in general practice. A randomized controlled trial with a 1-year follow-up. Clin Microbiol Infect. 2018 Dec;24(12):1290-1296. PMID: 29505880 PubMed
  7. Ljøstad U, Mygland Å. Lyme-borreliose hos voksne. Tidsskr Nor Laegeforen 2008; 128: 1175-8. PMID: 18480867 PubMed
  8. Eliassen KE, Berild D, Reiso H, Grude N, Christophersen KS, Finckenhagen C, Lindbæk M. Incidence and antibiotic treatment of erythema migrans in Norway 2005-2009. Ticks Tick Borne Dis. 2017 Jan;8(1):1-8. PMID: 27475874 PubMed
  9. Wittwer B, Pelletier S, Ducrocq X, Maillard L, Mione G, Richard S. Cerebrovascular Events in Lyme Neuroborreliosis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015 Jul;24(7):1671-8 . pmid:26002071 PubMed
  10. Lindland ES, Solheim AM, Andreassen S, Quist-Paulsen E, Eikeland R, Ljøstad U, Mygland Å, Elsais A, Nygaard GO, Lorentzen ÅR, Harbo HF, Beyer MK. Imaging in Lyme neuroborreliosis.. Imaging in Lyme neuroborreliosis. 2018; Oct;9(5): 833-844. pmid:30187265 PubMed
  11. Garkowski A, Łebkowska U, Kubas B, Garkowska E, Rutka K, Gawarecka E, Zajkowska J. Imaging of Lyme Neuroborreliosis: A Pictorial Review. Open Forum Infect Dis. 2020 Aug 19;7(10):ofaa370. PMID: 33094114 PubMed
  12. Ljøstad U, Henriksen TH. Management of neuroborreliosis in European adult patients. Acta Neurol Scand Suppl 2008;188: 22-8. PMID: 18439217 PubMed
  13. Forselv KJN, Lorentzen ÅR, Ljøstad U, Mygland Å, Eikeland R, Kjelland V, Noraas S, Quarsten H. Does more favourable handling of the cerebrospinal fluid increase the diagnostic sensitivity of Borrelia burgdorferi sensu lato-specific PCR in Lyme neuroborreliosis? Infect Dis (Lond). 2018 Apr;50(4):297-302. PMID: 29125008 PubMed
  14. van Gorkom T, Voet W, Sankatsing SUC, Nijhuis CDM, Ter Haak E, Kremer K, Thijsen SFT. Prospective comparison of two enzyme-linked immunosorbent spot assays for the diagnosis of Lyme neuroborreliosis. Clin Exp Immunol. 2019 Oct 30. PMID: 31665540 PubMed
  15. Dersch R, Freitag MH, Schmidt S, Sommer H, Rauer S, Meerpohl JJ. Efficacy and safety of pharmacological treatments for acute Lyme neuroborreliosis - a systematic review. Eur J Neurol. 2015 Sep;22(9):1249-59 . pmid:26058321 PubMed
  16. Obel N, Dessau RB, Krogfelt KA, Bodilsen J, Andersen NS, Møller JK, Roed C, Omland LH, Christiansen CB, Ellermann-Eriksen S, Bangsborg JM, Hansen K, Benfield TL, Rothman KJ, Sørensen HT, Andersen CØ, Lebech AM.. Long term survival, health, social functioning, and education in patients with European Lyme neuroborreliosis: nationwide population based cohort study.. BMJ 2018. pmid:29848547 PubMed
  17. Eikeland R, Ljøstad U, Mygland A, Herlofson K, Løhaugen GC.European neuroborreliosis: neuropsychological findings 30 months post-treatment.Eur J Neurol. 2012 Mar;19(3):480-7. doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03563.x. Epub 2011 Oct 15.PMID:21999112 PubMed
  18. Dersch R, Sommer H, Rauer S, Meerpohl JJ. Prevalence and spectrum of residual symptoms in Lyme neuroborreliosis after pharmacological treatment: a systematic review. J Neurol. 2015 Oct 12 . pmid:26459093 PubMed
  19. Dersch R, Sarnes AA, Maul M, Hottenrott T, Baumgartner A, Rauer S, Stich O. Quality of life, fatigue, depression and cognitive impairment in Lyme neuroborreliosis.. J Neurol. 2015 Sep 26 . pmid:26410742 PubMed
  20. Berende A, ter Hofstede HJ, Vos FJ, van Middendorp H, Vogelaar ML, Tromp M, van den Hoogen FH, Donders AR, Evers AW, Kullberg BJ. Randomized Trial of Longer-Term Therapy for Symptoms Attributed to Lyme Disease. N Engl J Med. 2016 Mar 31;374(13):1209-20 . pmid: 27028911 PubMed
  21. Berende A, Ter Hofstede HJM, Vos FJ, Vogelaar ML, van Middendorp H, Evers AWM, Kessels RPC, Kullberg BJ. Effect of prolonged antibiotic treatment on cognition in patients with Lyme borreliosis. Neurology. 2019 Mar 26;92(13):e1447-e1455. PMID: 30796143 PubMed
  22. Kingo PS, Ryhammer AM. Acute urinary retention in a young woman with Lyme borreliosis. Ugeskr Laeger. 2014 Dec 15;176(25A). pii: V06120351. Danish. PMID: 25497652 PubMed
  23. Bremell D1, Dotevall L. Oral doxycycline for Lyme neuroborreliosis with symptoms of encephalitis, myelitis, vasculitis or intracranial hypertension. Eur J Neurol. 2014. pmid:24684211 PubMed
  24. Wagemakers A, Visser MC, de Wever B, Hovius JW, van de Donk NWCJ, Hendriks EJ, Peferoen L, Muller FF, Ang CW. Case report: persistently seronegative neuroborreliosis in an immunocompromised patient. BMC Infect Dis. 2018 Aug 2;18(1):362. PMID: 30071836 PubMed
  25. Pruvost-Robieux E, et al. Reversible corticospinal tract hyperintensities in neurologic Lyme disease. Neurology. 2016 Aug 2;87(5):548-9. PMID: 27481458 PubMed
  26. Hildenbrand P1, Craven DE, Jones R, Nemeskal P. Lyme neuroborreliosis: manifestations of a rapidly emerging zoonosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2009 Jun;30(6):1079-87. pmid:19346313 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Randi Eikeland, spesialist i nevrologi, PhD
  • Harald Reiso, spesialist i allmennmedisin, dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.