Mitokondriesykdommer

Se oversiktsartikler1-23-10
Se Frambu (senter for sjelden diagnoser) sine sider.

Kort om

Mitokondriesykdommer regnes som den hyppigste medfødte metabolske sykdommen med forekomst på minst 1 per 5000 hos voksne. Kan debutere i alle aldre, og gi svært forskjellige sykdomsbilder med affeksjon av et eller flere organer1.

Mitokondriene er livsviktige organeller med mange funksjoner. Den viktigste er sannsynligvis energiproduksjon, og enzymene bak dette utgjør respirasjonskjeden. Enzymkompleksene i respirasjonskjeden består av over 90 proteiner, hvorav 13 proteiner kodes for av mitokondriets eget DNA (mtDNA), resten kodes av kjerne-DNA. Mutasjoner som forårsaker mitokondriesykdom kan stamme fra enten kjerne-DNA (mendelsk arvegang) eller fra mtDNA (maternell arvegang). Av ulike årsaker vil mitokondriefeilen ikke ramme alle vev/organer i samme grad. Sykdommen kan derfor gi varierende uttrykk. Mens kjerne DNA mutasjoner som forårsaker mitokondriesykdom finnes i alle vev, inkludert blodceller, kan mtDNA mutasjoner være skjevt fordelt. Dette kan gjøre det vanskelig å finne enkelte av mutasjonene i blod.

Polymerase gamma (POLG) er et enzym med ansvar for replikasjon og reparasjon av mt-DNA. POLG mutasjoner er en hyppig årsak til mitokondriesykdom. Se artikler med oversikt over klinisk spekter ved POLG mutasjoner1-2

 

Mitokondriesykdommer kan

  • affisere alle vev
  • debutere i alle aldre
  • ha alle slags arvemønstre

Diagnostikk

Kliniske kjennetegn

Mitokondriesykdommer er en klinisk heterogen gruppe sykdommer. Noen affiserer kun enkeltorganer, men flere organsystemer er som regel involvert.
Mitokondriesykdommer kan ha et svært variabelt sykdomsbilde. De vanligste nevrologiske sykdomsbildene er encephalopati, demens, epilepsi, migrene, ataksi, myopati, nevropati, ptose, oftalmoplegi. Mitokondriesykdommer kan debutere i alle aldre. De fleste voksne presenterer seg med kroniske symptomer, men akutte/subakutt presentasjon forekommer og kan da lett forveksles med slag, infeksiøs immunmediert encefalitt, demyeliniserende sykdom mm.
Arvegangen er i hovedsak autosomal recessiv eller mitokondriell, med unntak. To individer med samme mutasjon (i mtDNA) kan ha vidt forskjellig sykdomsbilde og organuttrykk.

Forskjellige symptomer:

  • Muskel: proksimal svakhet, trettbarhet, fatigue
  • CNS: encefalopati ev fluktuerende, demens, psykisk utviklingshemming, ataxi, slagliknende episoder, epilepsi, migrene, parkinsonisme
  • Øye: ptose, ekstern oftalmoplegi, netthinnepatologi, makuladegenerasjon, optikusnevropati
  • Øre: nevrogent hørselstap
  • PNS: polynevropati
  • Gastrointestinal traktus: leversvikt, dysfagi, forstoppelse, diare, pesudo-obstruksjon11 
  • Hjertet: nedsatt slagkraft, redusert pumpeevne tross fortykket vegg, arytmier
  • Endokrine forstyrrelser: diabetes, 
  • Nyresvikt
  • Fatigue
  • Smerter rapporteres hos 91% 12

Når skal man mistenke mitokondriesykdom1314

  • Progressiv ekstern oftalmoplegi
  • Debuterende terapiresistent status epileptikus hos unge, inkl epilepsia partialis continua.
  • Alvorlig occipital epilepsi med debut i ungdomsalder eller ung voksen alder ofte ledsaget av migrene-liknende hodepine, ataksi eller hvit substans forandringer på MR (særlig i thalamus og cerebellum)
  • Myopati med histologisk COX-negative fibre og/eller ragged red fibres (som overgår normalt antall)15
  • Kombinasjon av diabetes og sensorinevralt høretap i ung alder 
  • Multisystem sykdom med enhver kombinasjon av typiske kliniske kjennetegn (se over) for mitokondriesykdom

Supplerende undersøkelser

Diagnosen mistenkes på bakgrunn av det kliniske bildet, og/eller familiemedlem med overbevisende mitokondriesykdom. Diagnosen kan bekreftes med påvist defekt i respirasjonskjedens funksjon i ulike vev (oftest brukes muskel), og gentest. Diagnostikken kan være krevende pga klinisk og genetisk heterogenisitet.

  • Blodprøver:
    • Markert forhøyet laktat i blod (husk: kan ha mange årsaker, og kan være normal til tross for mitokondriesykdom)
    • S-FGF-21 (fibroblast growth factor 21) kan være økt hos pasienter med myopati16.
  • Radiologiske undersøkelser:
    • MR caput kan vise forandringer; hyperintense lesjoner lokalisert til basalganglier (særlig putamen), cerebellum, thalamus, medulla, leukodystrofilignende forandringer, kortikal eller cerebellar atrofi. Kan være normal.
    • MR spektroskopi kan vise økt laktat.
  • Spinalvæske: noen har høyt proteinnivå
  • EEG: kan vise patologi (særlig oksipitalt) også hos pasienter uten epilepsi
  • Diagnostiske undersøkelser (undersøkelser som tilsier at det foreligger sikker mitokondriesykdom):
    • Muskelbiopsi3:
      • Immunhistokjemiske undersøkelser. COX/SDH farging er viktigst, ragged-red fibres er uspesifikk. Antall COX-negative fibre vil stige med alder, men vanligvis ikke overstige 1%.
      • Biokjemiske analyser av respirasjonskjeden
      • Måling av coenzym Q
    • Gentest (EDTA-blod). Det finnes over 100 mutasjoner i mtDNA og flere kjerne-gen som forårsaker mitokondriesykdom.
      • us på mistenkte mutasjoner: feks POLG mutasjoner, TYMP 
      • ev full sekvensering/genpanel mitokondriesykdommer (se Norsk portal for Medisinske genetiske analyser). Genpanel har en diagnoserate på omtrent 20-30% (arbeidskrevende).
      • Ta gjerne kontakt med Laurence Bindoff, Haukeland Sykehus eller avd. for genetikk Rikshospitalet (tlf 22119860) for å avtale analyse av respirasjonskjedeaktivitet eller diskutere tilleggsanalyser før genpanel mitokondriesykdommer rekvireres. 

Differensialdiagnoser

Avhenger av alder, men det finnes flere metabolske sykdommer hos barn/ungdommer som kan ligne. Hos voksne; arvelige nevropatier, CIDP, epilepsi, myasthenia gravis, muskel dystrofi, CADASIL, leukodystrofier, fragilt X tremor, Susac, migrene, mm14, slag, encefalitt, MS

Undergrupper

Under følger en oversikt over ulike syndrom-grupper som mitokondriesykdom kan komme til uttrykk som. Det er imidlertid viktig å huske på at det kan være forskjellige mutasjoner som forårsaker samme syndrom, og ikke alle pasienter med en gitt mutasjon vil utvise det samme kliniske bildet.

Eksempler på tilstander med tidlig start (0-2 år)

  • Leigh syndrom: Leigh er en alvorlig, rask progredierende nevrologisk sykdom med degenerasjon av hjernen og svekkede funksjoner, spesielt til hjernestammefunksjoner (svelge-, puste- og øyebevegelser). MR caput viser symmetriske høyintense T2 lesjoner i basalganglier og hjernestamme17. Genetisk svært heterogen tilstand, og kan være forårsaket av både mtDNA punktmutasjoner og kjernekodete mutasjoner18.
  • Alpers-Huttenlocher syndrom (AHS): Hepatocerebral degenerasjon. Alvorlig, rask fremadskridende sykdom som rammer både motoriske og mentale funksjoner, og medfører epilepsi som er vanskelig å behandle. Leveraffeksjon. Som oftest forårsaket av POLG-mutasjon.
  • Pearsons syndrom: Anemi og pankreasdysfunksjon. Forårsakes av at en delesjon av mtDNA). 

Eksempler på tilstander med senere start (etter fylte to år)

  • Enkelt-delesjon av mtDNA
    • Progressiv ekstern oftalmoplegi (PEO): langsomt progredierende ptose og oftalmoparese, mangler ofte diplopi.
    • Kearns-Sayres syndrom: Kombinasjon av PEO, netthinnepatologi (særlig pigmentavleiring) og debut før 15 år. Det kan også forekomme cerebellære utfall, hjerterytme forstyrrelser, hørselaffeksjon, m.fl.
  • Lebers hereditære opticus nevropati (LHON): Gir gradvis eller subakutt innsettende synstap uten smerte pga degenerasjon av synsnerve. Langt mer vanlig hos menn enn kvinner. Rammer ofte først en side deretter den andre. Ikke respons på steroider. Kan behandles med Idebenone (Raxone® (N06BX13)) (h-resept), som bedrer eller stabiliserer synet. Se her
  • Mitokondrie-encefalopati, laktacidose & "strokelike" episodes (MELAS): Syndrom som består av hodepine som kan ligne migrene med kvalme og ubehag, illebefinnende med nevrologiske utfall som skyldes forbigående eller mer varig dysfunksjon i hjernen (slag-lignende episoder)19. Epilepsi som kan være vanskelig å kontrollere. MR caput kan vise hyperintense T2 lesjoner, kalk- eller jernavleiring i basalganglier, kortikale mikroblødninger, gyral kortikal hyperintensitet på T1 (laminar nekrose), kortikal hypointensitet20. MR funn ved slagliknede episoder viser iskemiliknende patologi som ikke passer med typiske vaskulære terrotorier, og det er ingen iskemi å finne patologisk heller21. Den vanligste mutasjonen er m.3243A>G i MT-TL1, som arves maternelt.
  • Maternelt arvet (inherited) døvhet og diabetes (MIDD): Kjennetegnes av døvhet og diabetes, men kan også ha kardiomyopati, nyresvikt, myopati, oftalmologiske og gastrointestinale symptomer. Den vanligste mutasjonen er m.3243A>G i MT-TL1, som arves maternelt. 
  • Myopati, encefalopati, "ragged red fibers" (MERRF): Gir muskelsvakhet, myoklonus, epilepsi, syns- og hørselshemning, motoriske vansker og lærevansker. Hyppigst forårsaket av m.8344A>G i MT-TK mutasjon, som arves maternelt.
  • Mitokondrie-neurogastrointestinal encefalomyopati (MNGIE)22: sjelden autosomal resessiv sykdom som skyldes mutasjon i TYMP genet. Kan debutere hos barn eller voksne (ofte forsinket diagnostikk) med varierende kombinasjoner eller enkeltpresentasjoner av flg:
    • Gastrointestinal dysmotilitet og cachexi: kvalme, oppkast, magesmerter, spisevegring (anorexi), forstoppelse og/eller diare, pseudoobstruksjon.
    • Progressiv ekstern oftalmoplegi: ev bare mild ptose
    • Nevropati: alvorlig eller asymptomatisk. Kan være demyeliniserende og forveksles med CIDP
    • Asymptomatisk leukoencefalopati: hos alle

Behandling

Det er ingen legemiddelbehandling som effektivt behandler eller helbreder noen av mitokondriesykdommene. Det er viktig å stille genetisk diagnose, da dette vil gi kunnskap om prognose og sykdomsutvikling.

  • Tverrfaglig tilnærming er viktig
  • Tilskudd: Behandling med næringstilskudd som coenzym Q-10 17, kreatin, l-karnitin, L-arginin23, riboflavin (vit B2) anbefales av noen, men evidens på effekt mangler. Se oversiktsartikkel for nærmere råd om doser, bivirkninger og interaksjoner7.
    Karnitin, kreatin og antioksidanter som vit E er forsøkt, men heller ikke her evidensbasert. 
    Tilskudd av vitamin C, K og E ut over vanlige anbefalinger er forsøkt, men har ikke vist seg å endre forløpet.
  • Idebenone: (Raxone® (N06BX13)) kan bedre eller stabilisere synet ved LHON. 
    Se oversiktsartikkel om status for stamceller, genterapi mm 24.
  • MELAS: Det fins artikler som beskriver behandling av pasienter med iv L-arginin 23,25-26. Da episodene i seg selv er forbigående er det vanskelig å vurdere om argininbehandling er effektiv eller ikke. Foreløpig er det ikke anbefalt. En ekspertgruppe har nylig vurdert slaglignende episoder ved mtDNA defekter (som m.3243A>G og POLG-sykdom) og tolker episodene som økt epileptisk aktivitet og ikke iskemibetinget. De anbefaler derfor intensiv epilepsibehandling, supplert med støttebehandling som dextroseholdige væsker for å reversere katabolisme.

Symptomatisk behandling3 

Energitilførsel er viktig. Til tross for lav aktivitet, trenger mange rundt 120 % av vanlig beregnet kaloritilførsel pr. vekt.
Personer med mitokondriesykdommer kan raskt bli svært syke ved sviktende ernæring, faste, eller infeksjonssykdommer, spesielt ved kvalme/oppkast. Vanlige infeksjonssykdommer som omgangssyke o.l. kan hos noen utløse raske stoffskifteforstyrrelser som kan kreve intravenøs behandling på sykehus.
Symptomatisk behandling (med feks insulin/antidiabetika, parkinsonmedikamenter, botulinumtoksin (dystoni), hormonbehandling mm).
Antiepileptika – Det kreves ofte kombinasjonsbehandling, med f eks lamotrigin, levetiracetam, karbamazepin. Valproat er absolutt kontraindisert ved POLG-mutasjon - kan gi leversvikt. 

Genetisk rådgivning

Komplisert, avhenger av om sykdommen skyldes identifisert mutasjon i kjerne DNA, identifisert mutasjon i mtDNA eller ukjent gentetisk årsak. Ofte maternell arv.

Mutasjoner i den mitokondrielle DNA polymerasen (POLG) har mange kliniske presentasjoner og forårsaker opp til 25% av mitokondriesykdommer hos voksne. Autosomal recessiv arvegang er det vanlige ved mutasjoner i POLG. Les mer i genetikkportalen. POLG-registeret: Det er etablert et nasjonalt kvalitetsregister for pasienter med POLG relatert sykdom (Helse Bergen)

Pasientinformasjon

Se Frambu (senter for sjelden diagnoser) sine sider

Pasientorganisasjoner


Mitokondrieforeningen

Kilder

Kompetansemiljø

Referanser

  1. Hikmat O, Varhaug KN, Bindoff LA. Polymerase gamma-relatert mitokondriesykdom Polymerase gamma-related mitochondrial disorder. Tidsskr Nor Laegeforen. 2020 Jan 13;140(1). Norwegian. doi: 10.4045/tidsskr.19.0368. PMID: 31948198. PubMed
  2. Hikmat O, Naess K, Engvall M, Klingenberg C, Rasmussen M, Tallaksen CM, Brodtkorb E, Ostergaard E, de Coo IFM, Pias-Peleteiro L, Isohanni P, Uusimaa J, Darin N, Rahman S, Bindoff LA. Simplifying the clinical classification of polymerase gamma (POLG) disease based on age of onset; studies using a cohort of 155 cases. J Inherit Metab Dis. 2020 Jul;43(4):726-736. doi: 10.1002/jimd.12211. Epub 2020 Jan 23. PMID: 32391929. PubMed
  3. McFarland R, Taylor RW, Turnbull DM. A neurological perspective on mitochondrial disease. Lancet Neurol. 2010; 9(8): 829-40. pmid:20650404 PubMed
  4. Gorman GS, Chinnery PF, DiMauro S, Hirano M, Koga Y, McFarland R, Suomalainen A, Thorburn DR, Zeviani M, Turnbull DM. Mitochondrial diseases. Nat Rev Dis Primers. 2016 Oct 20;2:16080. PMID: 27775730 PubMed
  5. Tuppen HA, Blakely EL, Turnbull DM, Taylor RW. Biochim Biophys Acta. 2010 Feb;1797(2):113-28. PMID: 19761752 PubMed
  6. Alston CL, Rocha MC, Lax NZ, Turnbull DM, Taylor RW. J Pathol. 2017 Jan;241(2):236-250. PMID: 27659608 PubMed
  7. Ng YS, Turnbull DM. Mitochondrial disease: genetics and management. J Neurol. 2015 Aug 28. pmid:26315846 PubMed
  8. Molnar MJ, Kovacs GG. Mitochondrial diseases. Handb Clin Neurol. pmid:28987165 PubMed
  9. DiMauro S. Mitochondrial encephalomyopathies--fifty years on: the Robert Wartenberg Lecture. Neurology. 2013 Jul 16;81(3):281-91. PMID: 23858410 PubMed
  10. Craven L, Alston CL, Taylor RW, Turnbull DM. Recent Advances in Mitochondrial Disease.Annu Rev Genomics Hum Genet. 2017 Aug 31;18:257-275. PMID: 28415858 PubMed
  11. Rahman S. Gastrointestinal and hepatic manifestations of mitochondrial disorders. J Inherit Metab Dis. 2013 Jul;36(4):659-73. PMID: 23674168 PubMed
  12. Löffler M, Gamroth C, Becker S, Flor H. Chronic pain as a neglected core symptom in mitochondrial diseases. Neurology. 2020 Feb 25;94(8):357-359. PMID: 32015173. PubMed
  13. Ng YS, Turnbull DM. When to think about mitochondrial disease. Pract Neurol. 2020 Aug;20(4):260-261. doi: 10.1136/practneurol-2020-002501. Epub 2020 Jul 17. PMID: 32680831. PubMed
  14. Martikainen MH, Chinnery PF. Mitochondrial disease: mimics and chameleons. Pract Neurol. 2015 Jul 22. pii: practneurol-2015-001191 . pmid:26201977 PubMed
  15. Brierley EJ, Johnson MA, James OF, Turnbull DM. Effects of physical activity and age on mitochondrial function.QJM. 1996 Apr;89(4):251-8. PMID: 8733511 PubMed
  16. Suomalainen A, Elo JM, Pietiläinen KH, Hakonen AH, Sevastianova K, Korpela M, Isohanni P, Marjavaara SK, Tyni T, Kiuru-Enari S, Pihko H, Darin N, Õunap K, Kluijtmans LA, Paetau A, Buzkova J, Bindoff LA, Annunen-Rasila J, Uusimaa J, Rissanen A, Yki-Järvinen H, Hirano M, Tulinius M, Smeitink J, Tyynismaa H. Lancet Neurol. 2011 Sep;10(9):806-18. PMID: 21820356 PubMed
  17. Baertling F1, Rodenburg RJ, Schaper J, Smeitink JA, Koopman WJ, Mayatepek E, Morava E, Distelmaier F.. A guide to diagnosis and treatment of Leigh syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014. pmid:23772060 PubMed
  18. Sofou K, de Coo IFM, Ostergaard E, Isohanni P, Naess K, De Meirleir L, Tzoulis C, Uusimaa J, Lönnqvist T, Bindoff LA, Tulinius M, Darin N. Phenotype-genotype correlations in Leigh syndrome: new insights from a multicentre study of 96 patients.J Med Genet. 2018 Jan;55(1):21-27. PMID: 29101127 PubMed
  19. Marques-Matos C, Reis J, Reis C, Castro L, Carvalho M. Mitochondrial Encephalomyopathy With Lactic Acidosis and Strokelike Episodes Presenting Before 50 Years of Age: When a Stroke Is Not Just a Stroke. JAMA Neurol. 2016 Mar 7 . pmid:26953663 PubMed
  20. Renard D, Taieb G.. Neurological picture. Cortical susceptibility-weighted imaging hypointensity after stroke-like episode in MELAS.. J Neurol Neurosurg Psychiatry. ; Sep;85(9):: 1055-6. pmid:24296732 PubMed
  21. Tzoulis C, Henriksen E, Miletic H, Bindoff LA. No evidence of ischemia in stroke-like lesions of mitochondrial POLG encephalopathy. Mitochondrion. 2017 Jan;32:10-15. PMID: 27838477 PubMed
  22. Hammans SR MD. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy disease (MNGIE). Pract Neurol. 2020. PMID: 32980811. PubMed
  23. Koga Y, Povalko N, Inoue E, Nakamura H, Ishii A, Suzuki Y, Yoneda M, Kanda F, Kubota M, Okada H, Fujii K. Therapeutic regimen of L-arginine for MELAS: 9-year, prospective, multicenter, clinical research. J Neurol. 2018 Dec;265(12):2861-2874. PMID: 30269300 PubMed
  24. Nightingale H, Pfeffer G, Bargiela D, Horvath R, Chinnery PF. Emerging therapies for mitochondrial disorders. Brain. 2016 Jun;139(Pt 6):1633-48 . pmid: 27190030 PubMed
  25. Koenig MK et al. Recommendations for the Management of Strokelike Episodes in Patients With Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike Episodes. JAMA Neurol. 2016. pmid:26954033 PubMed
  26. Kitamura M, Yatsuga S, Abe T, Povalko N, Saiki R, Ushijima K, Yamashita Y, Koga Y. L-Arginine intervention at hyper-acute phase protects the prolonged MRI abnormality in MELAS. J Neurol. 2016 Aug;263(8):1666-8 . pmid:27334908 PubMed
  27. Tchikviladzé M, Gilleron M, Maisonobe T, Galanaud D, Laforêt P, Durr A, Eymard B, Mochel F, Ogier H, Béhin A, Stojkovic T, Degos B, Gourfinkel-An I, Sedel F, Anheim M, Elbaz A, Viala K, Vidailhet M, Brice A, Jardel C, Lombès A. A diagnostic flow chart for POLG-related diseases based on signs sensitivity and specificity. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014. pmid:25118206 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Kristin Nielsen Varhaug, Lege i spesialisering nevrologi
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.