Leukoencefalopatier (med debut i voksen alder)

Kort om

Se oversiktsartikkel med praktisk diagnostisk tilnærming til hvit substans patologi på MR (2019) 1

Utbredt patologi i hvit substans på MR hos voksne kan ha mange forskjellige årsaker. De genetiske leukoencefalopatiene omfatter forskjellig sykdommen med heterogen og overlappende klinikk. Muligheten for genetisk diagnostikk er økende, men det er vikitg å først utrede grundig mtp akvirerte årsaker som omfatter inflammatoriske, infeksiøse, maligne, toksiske og vaskulære (utbredt småkarsykdom) sykdommer. Genetiske leukoencefalopatier omfatter sykdommer som primært rammer myelinet (klassiske leukodystrofier) og sykdommer som skyldes systemisk eller nevronal patologi1. Utbredelse av hvit substans patologi på MR kan bidra til diagnostisk avgrensing mot akvirerte årsaker1-2. De fleste genetiske leukoencefalopatiene har autosomalt recessivt arvemønster, men noen har X-bundet eller autosmalt dominant arvemønster. En del er nye mutasjoner (uten andre kjente tilfeller i familien). 

Diagnostikk

Klinikk

Kan presentere seg med forskjellige symptomer; kognitive og nevropsykiatriske, bevegelsesforstyrrelser, spastisitet, dysartri, polynevropati, og epileptiske anfall mm. 

Supplerende undersøkelser

Differensialdiagostikk

Se link til nyttig utredningsalgoritme for hvitsubstansforandringer fra oversiktsartikkel 20191  og av leukodystrofier med debut i voksen alder fra 20203, og anbefalte supplerende undersøkelser i oversiktsartikkel fra 20204

Det er svært viktig å utelukke behandlingsbare og akvirerte årsaker (inflammatoriske, vaskulære, infeksiøse, toksiske, og neoplastiske tilstander) før ev genetisk utredning. Trekk som kan tyde på akvirert årsak er rask debut og progresjon, steroidsresponsivitet, systemiske symptomer, MR kontrastladning og MR affeksjon av cervikalmedulla1.

Alle bør utredes med tanke på: 

  • Infeksiøs encefalitt (HIV, syfilis, hepatitt B/C, tbc, PML/JC virus)
  • Autoimmun encefalitt, og andre autoimmune CNS sykdommer (ADEM, MS, NMOSD, MOG-antistoffsykdom, CNS vaskulitt, SLE, Sjøgren)
  • Toksiske stoffer (5FU, strålebehandling, metotrexat, heroin, metanol).
  • PRES bør vurderes ved subakutt debut. 
  • Alvorlig småkarssykdom ? (typisk MR patologi) er en vanlig tilstand, særlig hos eldre, ofte cerebrovaskulære risikofaktorer, ofte asymptomatiske og svært langsom progresjon. Kun unge (< 60 år) bør utredes videre mtp genetisk småkarssykdom (CADASIL, COL4A1) 
  • Ved negativ utredning og progresjon vurder alltid neoplasme (lymfom/gliomatosis cerebri) som mulig årsak og henvis ev til hjernebiopsi.

 

Utredning mtp genetisk type

Se tabeller i artikler med oversikt over sykdommer og hvilke trekk som kan indikere mest aktuelle sykdommer1,5
- kliniske trekk (binyrebarksvikt, prematur ovariesvikt, hypogonadisme, parkinsonisme, chorea, palatal myoklonus, aksonal PNP, demyeliniserende PNP, tann abnormiteter, xanthomer, autonom svikt, ataxi, migrene m aura, katarakt, rask progresjon) 
- MR trekk (funn i basalganglier, kalk, atrofi av spesifikke områder mm)

Laboratorieprøver:

  • Ultralange fettsyrer (VLCFA) i serum (Link til remisse), pl-cholestanol, metabolsk screening (blod og urin) (Link til remisse OUS), leukocytt enzymer. Dette er viktig for å utelukke tilstander som ev kan behandles med enzymerstatingsterapi eller stamcellebehandling.
  • Genetisk us (blod)
    • Enkeltgen ved mistanke om spesifikk sykdom (se genetikk portalen for aktuelle laboratorier)
    • Genpanel 
    • ev exom eller genom sekvensering (kompleks tolkning, bare aktuell i særlige tilfeller etter diskusjon med kompetansemiljø)

Forskjellige genetiske typer

Svært mange forskjellige typer1,5, bla adrenoleukodystrofi, Krabbes sykdom, metakromatisk leukodystrofi, cerebrotendinøs Xantomatose, MTHFR mangel, CADASIL og andre vaskulære, hereditær leukoencefalopati med sferoider, leukoencefalopati med hjernestamme og spinal affeksjon og forhøyet laktat, mitokondriesykdom, Pelizaeus-Merzbacher, Alexanders sykdom m fl.

I det videre fokuseres på noen utvalgte sykdommer.

Adrenoleukodystrofi

X-bundet adrenoleukodystrofi (X-ALD) er vanligste. Den skyldes defekt i genet ABCD1 på locus Xq28 som fører til patologi i CNS og binyrebarksvikt. Sykdommen rammer i hovedsak gutter (hemizygoter), men kvinnelige bærere får ofte nevrologiske symptomer (myelopati - ca 60%, perifer nevropati - ca 60%, fecal inkontinens - ca 30%), særlig når de blir eldre6. Forekomsten i Norge er 0,8 per 100 000, og det er høy forekomst (19%) av nye mutasjoner7. Tidlig diagnostikk er viktig for å forebygge Addison kriser, ev gi stamcellebehandling i tide, og gi genetisk rådgivning til kvinnelige bærere.

Kliniske kjennetegn

Klinikken er mangfoldig. Debut i voksen alder kan gi progredierende kognitiv svikt, adferdsendring (cerebral leukodystrofi), langsomt progredierende spastisk paraparese med Addison (evt lett Addison (70%)) og evt med distal aksonal nevropati (adrenomyelonevropati), eller isolert Addison (adrenokortikal svikt) uten nevrologiske symptomer. Mange har depresjon. Kvinnelige bærere er ofte asymptomatiske, men ca 50% har spastisk paraprese uten Addison). Tilstanden kan lett forveksles med MS (primær progressiv), hereditær spastisk paraparese, og Addison. Noen har såkalt arrested cerebral adrenoleukodystrophy og kan holde seg stabile lenge8

Supplerende undersøkelser

  • MR caput: det vanligste mønsteret er symmetrisk demyelinisering særlig parieto-occipitalt og med kontrastopplading i randsonen
  • Blodprøve: Elektrolytter, s-cortisol, økte ultralange fettsyrer i serum. Link til remisse. NB! ca 20 % kvinnelige bærere har normalt nivå av ultralange fettsyrer.
  • Gentest: mutasjoner i ABCD1 genet (se genetikk portalen)

Behandling

Ingen kjent kausal behandling. Behandle binyrebarksvikten. Genetisk veiledning til kvinnelige bærere. Stamcellebehandling kan være aktuelt i tidlig fase (barn)9.

Alexanders disease

Kliniske kjennetegn

Progressiv spastisitet, pareser, bulbære pareser, ataksi, øyemotilitetsforstyrrelser og autonome symptomer. Dominant arv, men mange har negativ familieanamnese (denovo mutasjoner)10. Se kasuistikk11.

Supplerende undersøkelser

MR caput og medulla: Periventrikulære hvit substansforandringer, signalforandringer i medulla med atrofi av cervikal medulla, ofte utsparing av inferiore oliva kjerner (tad pole sign), evt hjernestammepatologi med kontrastopptak.
Gentest: mutasjoner i GFAP

Behandling

Ingen spesifikk

CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopati med subkortikale infarkter og leukoencefalopati)

Kliniske kjennetegn

Migrene (debut 30 år (6-48)), iskemiske hendelser (debut 50 år (20-70)), etterhvert kognitive og psykiatriske symptomer. En studie viste at familiehistorie med slag, demens og lesjoner i capsula interna var assosiert med CADASIL i en serie av pasienter med lakunære slag og TIA12. Se CADASIL scale og forskjell mellom CADASIL og fabry
Se oversiktsartikkel13.

 Supplerende undersøkelser

MR: hvit substans hyperintensitet i hjernestamme, dype basalganglier, capsula eksterna, og temporallapper, og i tillegg mikroblødninger og/eller gamle infarkter. Hvit substans forandringene kommer ofte før kliniske symptomer
Hudbiopsi 
Gentest: NOTCH 3

Behandling

TIA, hjerneslag og sekundær profylakse på vanlig måte
Triptaner er relativt kontraindisert

CARASIL (Cerebral Autosomal-Recessiv Arteriopati med Subcorticale Infarkt og Leukoencefalopati)

Sjelden. Likner CADASIL, men tidligere kognitiv svikt.

Metakromatisk leukodystrofi

  • Lysosomal lagringsforstyrrelse med AR arv. Skyldes mangelfull aktivitet i arylsulfatase A (ASA)
  • Insidens 1:40000
  • Debuterer oftest hos barn og unge, men også hos voksne
  • Ved debut i voksen alder ses gjerne demens, psykose, nevropati eller krampeanfall
  • Nedsatt ledningshastighet på ENG (sensorisk patologi> motorisk)
  • Høyt CSF proteinnivå
  • Diagnostikken baseres på redusert ARSA aktivitet i leukocytter eller hud (link til laboratorieskjema), eller gentest (ARSA) (link til genetikkportalen)
  • Hematopoietisk stamcelle transplantasjon har vist lovende resultater14 både hos unge og voksne, genterapi 15

Krabbe sykdom (globoid cell leukodystrofi)

  • AR arv
  • Insidens ca 1:100000
  • Debuterer oftest i ung alder
  • Voksne former viser seg typisk med: Spastisk paraparese, cortical blindhet. Noen slutter å være høyrehendte.
  • Patologisk ENG hos 20% med voksen form
  • Høyt CSF protein
  • Diagnostikken baseres på redusert (<5%) galactocerebrosidase aktivitet i leukocytter isolert fra fullblod eller hud fibroblaster (link til lab skjema), eller gentest (GALC) (link til genetikkportalen)
  • Behandling: Ingen behandling (mulig effekt av stamcelle transplantasjon ved infantil form før symptomdebut)

Cerebrotendinøs Xanthomatose16-17

  • Gen: CYP27A1
  • Debut: Ofte i sene tenår eller 20 årene. Kan ha diare i barndom
  • Kliniske trekk: Katarakt, pyramidebanetegn, dystoni, ataksi, perifer nevropati, myopati, kognitiv svikt, epilepsi og psykiatriske forstyrrelser.
  • Biokjemi: Høy cholesteanol i serum og urin
  • MR: Typisk bilaterale lesjoner i nukleus dentatus i cerebellum og T2 hyperintense lesjoner i hvit substans
  • Behandling: Oral chenodeoksycholinsyre (CDCA) som gallesyreerstatning kan ha god effekt, særlig hvis startet tidlig. 

Leukoencefalopati med axonale sferoider

  • Autosomal dominant arv, kan opptre sporadisk
  • Typisk debutalder er 20-60 år
  • Kliniske trekk18: Progredierende kognitiv og motorisk dysfunksjon (spastisitet, ataksi og kramper). Kan forveksles med PPMS19.
    • Kjernetrekk
      • Debutalder ≤60 år
      • Mer enn 2 av flg kliniske tegn eller funn
        • Kognitiv svikt eller psykiatriske symptomer
        • Pyramidale tegn
        • Parkinsonisme
        • Epilepsi
      • Autosomal dominant arv eller sporadisk forekomst
      • Hjerne CT/MR funn
        • Bilaterale cerebrale hvit substans lesjoner (særlig frontalt, ofte assosiert med små cyster og punktate forkalkninger2)
        • Tynn corpus callosum
      • Andre årsaker til  leukoencephalopati utelukket (vaskulær demens, MS, adrenoleukodystrofi, Krabbes sykdom, metakromatisk leukodystrofi) 
    • Eksklusjonstegn
      • Debutalder ≤10 år
      • Slagliknende episoder mer enn 2 ganger
      • Prominent perifer nevropati
    • Funn som støtter diagnosen
      • Frontallappsdysfunksjon 
      • Raskt progredierende. Sengeliggende innen 5 år etter debut
      • Flekkvise små forkalkninger i hvit substans
  • Sikker diagnose bekreftes med påvisning av CSF1R mutasjon

Adult-onset autosomal dominant leukodystrofi

Motoriske og kognitive symptomer inkl frontallappstegn

Vanishing white matter disease

Kan debutere i alle aldre. Kjennetegnes av cerebellar ataksi. Stress, som feks feber eller lett traume kan provosere fram nevrologisk forverrelse

DARS assosiert leukoencefalopati

Hypomyelinisering i hjernestamme og ryggmarg som gir spastisitet. AR arv med mutasjon i DARS. Rammer vanligvis små barn, men tilfeller med debut i sen ungdom er sett20. Kan da minne om MS. Delvis steroidrespons. Kan trigges/forverres av virusinfeksjon.

Mitokondriesykdommer

De fleste mitokondriesyndromer har hvit substans forandringer og ofte forkalkninger i basalganglier, nucleus dentatus, og cerebellum2

Les mer om mitokondriesykdommer

Erdheim-Chester

Multisystem histocytose som kan affisere ben, retroperitoneum, hjerne, hud, lunger og hjerte. Gir primær infratentoriell leukoencefalopati21. Kan gi hyperintense signal forandringer i medulla22.

Retinal vaskulopati med cerebral leukoencefalopati

Tumefaktive hjernelesjooner, uspesifikk hjerneforkalkning, leversykdom og retinal vaskulopati. Skyldes mutasjon i C-terminus av TREX1. AD arv23-24.

Kilder

Referanser

  1. Lynch DS, Wade C, Paiva ARB, John N, Kinsella JA, Merwick Á, Ahmed RM, Warren JD, Mummery CJ, Schott JM, Fox NC, Houlden H, Adams ME, Davagnanam I, Murphy E, Chataway J. Practical approach to the diagnosis of adult-onset leukodystrophies: an updated guide in the genomic era. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Nov 22. pii: jnnp-2018-319481. PMID: 30467211 PubMed
  2. Ayrignac X, Nicolas G, Carra-Dallière C, Hannequin D, Labauge P.. Brain Calcifications in Adult-Onset Genetic Leukoencephalopathies: A Review.. JAMA Neurol 2017. pmid:28628708 PubMed
  3. Slama MCC, Torre M, Shatzman SM, Suh J, Krier JB, De Girolami U, Kimbrough DJ, Milligan TA. Clinical Reasoning: A 42-year-old woman with progressive cognitive difficulties and gait imbalance. Neurology. 2020 Mar 17;94(11):e1219-e1226. PMID: 32107324. PubMed
  4. Williams T, Houlden H, Murphy E, John N, Fox NC, Schott JM, Adams M, Davagananam I, Chataway J, Lynch DS. How to diagnose difficult white matter disorders. Pract Neurol. 2020 Aug;20(4):280-286. PMID: 32434903. PubMed
  5. Ahmed RM, Murphy E, Davagnanam I, Parton M, Schott JM, Mummery CJ, Rohrer JD, Lachmann RH, Houlden H, Fox NC, Chataway J. A practical approach to diagnosing adult onset leukodystrophies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 770-81. pmid:24357685 PubMed
  6. Engelen M, Barbier M, Dijkstra IM, Schür R, de Bie RM, Verhamme C, Dijkgraaf MG, Aubourg PA, Wanders RJ, van Geel BM, de Visser M, Poll-The BT, Kemp S. X-linked adrenoleukodystrophy in women: a cross-sectional cohort study. Brain 2014; 137: 693-706. pmid:24480483 PubMed
  7. Horn MA, Retterstøl L, Abdelnoor M, Skjeldal OH, Tallaksen CM.. Adrenoleukodystrophy in Norway: high rate of de novo mutations and age-dependent penetrance. Pediatr Neurol. 2013; 48: 212-9. pmid:23419472 PubMed
  8. Mallack EJ, van de Stadt S, Caruso PA, Musolino PL, Sadjadi R, Engelen M, Eichler FS. Clinical and radiographic course of arrested cerebral adrenoleukodystrophy. Neurology. 2020 Jun 16;94(24):e2499-e2507. PMID: 32482842 PubMed
  9. Matsukawa T, Yamamoto T, Honda A, Toya T, Ishiura H, Mitsui J, Tanaka M, Hao A, Shinohara A, Ogura M, Kataoka K, Seo S, Kumano K, Hosoi M, Narukawa K, Yasunaga M, Maki H, Ichikawa M, Nannya Y, Imai Y, Takahashi T, Takahashi Y, Nagasako Y, Yasaka K, Mano KK, Matsukawa MK, Miyagawa T, Hamada M, Sakuishi K, Hayashi T, Iwata A, Terao Y, Shimizu J, Goto J, Mori H, Kunimatsu A, Aoki S, Hayashi S, Nakamura F, Arai S, Momma K, Ogata K, Yoshida T, Abe O, Inazawa J, Toda T, Kurokawa M, Tsuji S. Clinical efficacy of haematopoietic stem cell transplantation for adult adrenoleukodystrophy. Brain Commun. 2020 Jan 14;2(1):fcz048. PMID: 32954314 PubMed
  10. Ahmad O, Rowe DB.. Adult-onset Alexander's disease mimicking degenerative disease.. Pract Neurol 2015; Oct;15(5): 393-5.. pmid:26023202 PubMed
  11. Liu Y, Zhou H, Wang H, Gong X, Zhou A, Zhao L, Li X, Zhang X. Atypical MRI features in familial adult onset Alexander disease: case report. BMC Neurol. 2016 Nov 4;16(1):211 . pmid:27814755 PubMed
  12. Bersano A, Bedini G, Markus HS, Vitali P, Colli-Tibaldi E, Taroni F, Gellera C, Baratta S, Mosca L, Carrera P, Ferrari M, Cereda C, Grieco G, Lanfranconi S, Mazucchelli F, Zarcone D, De Lodovici ML, Bono G, Boncoraglio GB, Parati EA, Calloni MV, Perrone P, Bordo BM, Motto C, Agostoni E, Pezzini A, Padovani A, Micieli G, Cavallini A, Molini G, Sasanelli F, Sessa M, Comi G, Checcarelli N, Carmerlingo M, Corato M, Marcheselli S, Fusi L, Grampa G, Uccellini D, Beretta S, Ferrarese C, Incorvaia B, Tadeo CS, Adobbati L, Silani V, Faragò G, Trobia N, Grond-Ginsbach C, Candelise L; Lombardia GENS-group. The role of clinical and neuroimaging features in the diagnosis of CADASIL. J Neurol. 2018 Dec;265(12):2934-2943. PMID: 30311053 PubMed
  13. Chabriat H, Joutel A, Tournier-Lasserve E, Bousser MG. CADASIL: yesterday, today, tomorrow. Eur J Neurol. 2020 Aug;27(8):1588-1595. PMID: 32348626. PubMed
  14. Boucher AA1, Miller W2, Shanley R3, Ziegler R4, Lund T5, Raymond G6, Orchard PJ7.. Long-term outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for metachromatic leukodystrophy: the largest single-institution cohort report. Orphanet J Rare Dis. 2015. pmid:26245762 PubMed
  15. Biffi A, Aubourg P, Cartier N. Gene therapy for leukodystrophies. Hum Mol Genet 2011; 20: R42-53. PMID:21459776 PubMed
  16. Raymond GV, Schiffmann R. Cerebrotendinous xanthomatosis: The rare "treatable" disease you never consider. Neurology. 2019 Jan 8;92(2):61-62. PMID: 30530794 PubMed
  17. Stelten BML, Huidekoper HH, van de Warrenburg BPC, Brilstra EH, Hollak CEM, Haak HR, Kluijtmans LAJ, Wevers RA, Verrips A. Long-term treatment effect in cerebrotendinous xanthomatosis depends on age at treatment start. Neurology. 2019 Jan 8;92(2):e83-e95. PMID: 30530799 PubMed
  18. Konno T1,2, Yoshida K3, Mizuta I4, Mizuno T4, Kawarai T5, Tada M2, Nozaki H6, Ikeda SI7, Onodera O2, Wszolek ZK1, Ikeuchi T8.. Diagnostic criteria for adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia due to CSF1R mutation. Eur J Neurol. 2017. pmid:28921817 PubMed
  19. Sundal C, Baker M, Karrenbauer V, Gustavsen M, Bedri S, Glaser A, Myhr KM, Haugarvoll K, Zetterberg H, Harbo H, Kockum I, Hillert J, Wszolek Z, Rademakers R, Andersen O. Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids with phenotype of primary progressive multiple sclerosis. Eur J Neurol 2014. pmid:25311247 PubMed
  20. Wolf NI, Toro C, Kister I, Latif KA, Leventer R, Pizzino A, Simons C, Abbink TE, Taft RJ, van der Knaap MS, Vanderver A. DARS-associated leukoencephalopathy can mimic a steroid-responsive neuroinflammatory disorder. Neurology 2015; 84: 226-30. pmid:25527264 PubMed
  21. Chiapparini L, Cavalli G, Langella T, Venerando A, De Luca G, Raspante S, Marotta G, Pollo B, Lauria G, Cangi MG, Gerevini S, Botturi A, Pareyson D, Dagna L, Salsano E. Adult leukoencephalopathies with prominent infratentorial involvement can be caused by Erdheim-Chester disease. J Neurol. 2018 Feb;265(2):273-284. PMID: 29204962 PubMed
  22. Simpson HD, Aksamit AJ, Zalewski NL. Longitudinally Extensive Spinal Cord Lesion in Erdheim-Chester Disease. JAMA Neurol. 2020 Jul 27. PMID: 32716494. PubMed
  23. Raynowska J, Miskin DP, Pramanik B, Asiry S, Anderson T, Boockvar J, Najjar S, Harel A. Retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy (RVCL): A rare mimic of tumefactive MS. Neurology. 2018 Oct 9;91(15):e1423-e1428. PMID: 30194247 PubMed
  24. Ford AL, Chin VW, Fellah S, Binkley MM, Bodin AM, Balasetti V, Taiwo Y, Kang P, Lin D, Jen JC, Grand MG, Bogacki M, Liszewski MK, Hourcade D, Chen Y, Hassenstab J, Lee JM, An H, Miner JJ, Atkinson JP. Lesion evolution and neurodegeneration in RVCL-S: A monogenic microvasculopathy. Neurology. 2020 Oct 6;95(14):e1918-e1931. PMID: 32887784.
  25. Ayrignac X, Carra-Dalliere C, Menjot de Champfleur N, et al. Adult-onset genetic leukoencephalopathies: a MRI pattern-based approach in a comprehensive study of 154 patients. Brain 2015; 138: 284-92. pmid:25527826 PubMed
  26. Köhler W, Curiel J, Vanderver A. Adulthood leukodystrophies. Nat Rev Neurol. 2018 Feb;14(2):94-105. PMID: 29302065 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.