Hereditær spastisk paraparese HSP

Kort om

Se oversiktsartikkel (2019)1

Hereditær spastisk paraparese (HSP) er fellesbetegnelsen på en heterogen gruppe arvelige sykdommer med progredierende spastisk paraparese som felles kjennetegn. Forekomsten i Norge er estimert til minimum 7,4:100.0002-3. Hovedsymptomet er økende gangvansker grunnet spastisitet i bena forårsaket av degenerasjon i corticospinale baner. Klinisk deles tilstandene inn i rene former som gir kun spastisk paraparese, eventuelt med blæredysfunksjon og lette sensoriske utfall, og komplekse former der man også har tilleggsymptomer. Det finnes svært mange genetiske undergrupper, arvegangen kan være autosomalt dominant, X-bundet eller recessiv. Spesifikk diagnose stilles ved genetisk testing. Utredning mtp differensialdiagnoser er viktig. Behandling er i hovedsak symptomatisk

Link til nettkurs om HSP for fastleger publisert av Nasjonal kompetansetjeneste for sjeldne diagnoser

Klassifisering

Kliniske klassifisering4-5

Ren (ukomplisert) HSP: Progredierende gangvansker med funn av symmetrisk spastisitet og hyperrefleksi i underekstremiteter, inverterte plantarreflekser, og lette pareser i spastisk muskulatur. Kan debutere fra barndom til 80 års alder, vanligvis i 20-40 års alder. Etter start av symptomer forventes lineær, som regel nokså sakte progresjon av symptomer. Mange har også vannlatingsforstyrrelser. Noen har sensoriske symptomer og funn av redusert vibrasjonssans i underekstremiteter er hyppig. Distal muskelatrofi kan forekomme etter lengre tids sykdom. Mange utvikler fotdeformiteter som hulfot og hammertær. Affeksjon av armer er sjelden, men kan forekomme i svært mild grad. Muskelkramper/-spasmer forekommer, ofte om kvelden/natten og særlig etter fysisk aktivitet.

Kompleks HSP: Har i tillegg til spastisk paraparese ett eller flere tilleggsymptomer som ataksi, polynevropati, optikusatrofi, retinopati, ekstrapyramidale tegn, amyotrofi, kognitiv svikt, nystagmus, dysartri, døvhet, epilepsi, fatigue, smerter, tannproblemer og nevropsykiatriske symptomer. Starter ofte tidligere, før 20 års alder.

Genetisk klassifisering6-7

Undergruppene av tilstander benevnes SPG (SPastic Gait) + nummer etter rekkefølgen genområdet ble identifisert, uavhengig av arveform. Per i dag finnes undergrupper SPG1-79. I tillegg kan genetiske tilstander som gruppert under andre hovedklassifisering, som ataksier og leukodystrofier også være sykdomsårsak. SPG4 8, SPG3 og SPG31 er de vanligste dominante formene, SPG7, SPG11 og SPG15 de vanligste recessive formene.

Det er stor variasjon i sykdomsbildet mellom forskjellige genetiske undergrupper og også innen samme genetiske undergruppe. I en og samme familie kan affiserte individer ha svært forskjellig sykdomstilstand med variasjon i symptomstart, type og alvorlighetsgrad av symptomer/funn. Som regel vil HSP med recessiv arv oftere starte tidligere og gi mer tilleggsymptomer enn HSP med dominant arv. Se fersk oversikt over genotype - fenotype variasjon9.

Det er også et betydelig overlapp i genetisk årsak til tilstander som tidligere er blitt betraktet som separate sykdomsgrupper (som arvelige ataksier, nevropatier, leukodystrofier, metabolske tilstander). Mange genetiske tilstander som ikke tradisjonelt er klassifisert som HSP vil også kunne gi spastisk paraparese og det er særlig i denne gruppen det finnes tilstander der man har mulighet spesifikk behandling.

Diagnostikk

Diagnosen baserer seg på grundig anamnese, inkludert familiehistorie, klinisk undersøkelse og supplerende undersøkelser. Sikker diagnose stilles ved genetisk testing. Det finnes få biomarkører for undergrupper av HSP i serum/spinalvæske. Det er unntak som økte ultralange fettsyrer i serum ved adrenomyelonevropati/X-ALD, økte kolesterolmetabolitter i serum ved SPG5 og i tillegg ved en del metabolske tilstander.

Det meste av supplerende utredning har som formål å utelukke differensialdiagnoser og ervervede årsaker til spastisk paraparese. MR caput/medulla vil som regel alltid være indisert mtp differensialdiagnoser. Ved sikker familiehistorie kan man ofte gå rett videre til genetisk testing. Det er særlig viktig å diagnostisere tilstander der det finnes spesifikk behandling.

Link til nettkurs om klinisk diagnostikk av HSP for fastleger publisert av Nasjonal kompetansetjeneste for sjeldne diagnoser 

Klinisk utredning

  • Grundig anamnese inkludert:
    • Alder ved symptomstart
    • Sykdomsutvikling/progresjon
    • Familiehistorie/arv/inngiftet familie
    • Ledsagende nevrologiske symptomer eller andre organmanifestasjoner
    • Andre sykdommer
  • Full nevrologisk undersøkelse med spesielt fokus på:
    • Spastisitet over-/undereks. (inkl. hofteadduktorer, knær og ankler)
    • Reflekser
    • Tale/svelgfunksjon og øyemotilitet
    • Gangfunksjon/spastisk gange (saksegange)
    • Cerebellær ataksi
    • Sensorisk undersøkelse inkl. vibrasjon/leddsans
    • Andre funn: Rigiditet, tremor, skjelettforandringer (skoliose, fotdeformiteter)

Supplerende undersøkelser

Valg av supplerende undersøkelse vil være avhengig av anamnese, familiehistorie og funn ved undersøkelse. Bortsett fra genetisk testing er supplerende utredning i hovedsak rettet mot å utelukke ervervede tilstander samt å identifisere tilstander der det finnes behandling.

  • MR av hjerne og ryggmarg (ev. inkl. LS-columna) er som regel alltid indisert mtp differensialdiagnostikk.  Noen undergrupper av HSP har også typiske MR-funn, som tynn corpus callosum ved SPG11 og SPG15.
  • EMG og nevrografi (ved sensoriske symptomer/funn)
  • Blodprøver:
    • Som regel indisert: Standard hematologi og elektrolytter, CK, laktat, vitamin B12, homocystein, metylmalonsyre, vitamin E, folat, ANA, RF, T3, TSH, T4, ultralange fettsyrer (X-ALD), fytansyre (Refsum sykdom), elektroforese. Antistoffer mot HTLV-1, HIV, syfilis, borrelia.
    • Vurder: Metabolsk screening (blodprøver + urin + ev. spinalvæske), ACE, binyrefunksjon (ACTH, kortisol, Na, K), anti-GAD, NMO-antistoffer, nevronantistoffer. Vurder markører for tilstander med metabolsk komponent som: ceruloplasmin, kobber, AFP, immunoglobuliner, lipoproteiner, kolesterol, cholesteanol.
  • Spinalvæske: Celler, protein, isoelektrisk fokusering, IgG-index, borrelia (ev. andre) antistoffer, PCR nevrotrope vira (HSV,VZV, Enterovirus), ev. dyrkning. HTLV-1 ved sterk mistanke om tropisk spastisk paraparese, også ved negativ serumprøve. Ev. nevrotransmittorer. Fastende CSF/serum glukose-ratio ved mulig GLUT1-mangel.
  • Genetisk testing
    • Aktuelt ved sikker familiehistorie og der primær utredning ikke avdekker annen årsak. Utredningsmuligheter er i stadig utvikling og før rekvirering av genetisk test anbefales det å konsultere kollega med erfaring i feltet eller oppdaterte nettsider, som www.genetikkportalen.no. Spesielle kliniske trekk, arvegang eller MR-funn kan ha betydning for valg av test.
    • Ved flere genetiske avdelinger i Norge gjøres genpaneler der mange gener analyses i samme analyse. Ved ren HSP med sporadisk eller dominant arvemønster kan det være aktuelt starte med enkeltgentesting (sekvensering og MLPA) av SPAST-genet (SPG4), den vanligst forekommende undergruppen (ca 40% av dominant HSP). Ved komplisert form for HSP må analyser av genekspansjonstilstander vurderes (Friedreichs ataksi, de vanligste SCA) da genekspansjoner ikke fanges opp av genpanelene basert på eksomsekvensering (per i dag).
  • Muskelbiopsi eller hudbiopsi kan være aktuelt i enkelte tilfeller
  • Vurdere utprøving av levodopa ved mulig dopa-responsiv dystoni (dystoni før 30 års alder)

Differensial diagnoser

Vurder andre diagnoser hvis det er mer markerte pareser enn spastisitet, uttalt atrofi, uttalt affeksjon av overekstremiteter, asymmetri, retinal pigmentering, hjernenerveutfall eller ekstrapyramidale symptomer. Både ervervede årsaker og andre arvelige tilstander er aktuelle differensialdiagnoser. Enhver tilstand som forårsaker myelopati vil kunne gi spastisk paraparese. Andre arvelige tilstander kan også gi spastisk paraparese, les mer i kapitler om arvelige ataksier, mitokondriesykdommer, metabolske tilstander og leukodystrofier

Aktuelle differensialdiagnoser:

Type etiologi Tilstander
Inflammasjon Multippel sklerose (vanligste differensialdiagnose), enhver myelitt
Infeksjon Myelitt/abscess. HIV, syfilis, borrelia, HTLV-1 (tropisk spastisk paraparese)
Degernerativ sykdom Motonevronsykdommer (ALS og primær lateralsklerose; ofte mer bulbære symptomer)
Ervervet B12-mangel

Strukturelle/vaskulære forandringer

Chiari-malformasjon, syringomyeli, spinal vaskulær malformasjon/blødning/iskemi, vertebrogen myelopati, traume, diplegisk cerebral parese
Neoplasmer Parasagittal tumor/meningeom, primær/sekundær spinal tumor
Endokrint Addison sykdom, hyperparatyreoidisme, hyper-/hypotyreose
Immunmediert Postinfeksiøst, paraneoplasi, glutenmediert ataksi, stiff person syndrom
Andre arvelige tilstander (noen eksempler med biomarkører) Adrenomyelopati (variant av adrenoleukodystrofi) (ultralange fettsyrer ↑, kan være normale)
Refsum sykdom (fytansyre ↑)
Metakromatisk leukodystrofi (CSF-protein↑ + enzymanalyser ARSA)
Krabbe sykdom (CSF-protein ↑ + enzymanalyser galactocerebrocidase)
Cerebrotendinøs Xanthomatose (cholesteanol ↑, kolesterol ↑)
Ataksi med vitamin E-mangel (vitamin E ↓)
Abetaliproteinemi (kolesterol/triglyserider ↓, beta-lipoprotein ↓, vitamin E ↓, acantocyter i blodutstryk)
Wilsons sykdom (s-ceruloplasmin ↓, urin kopper ↑, anemi)
Dopa-responsiv dystoni (effekt av levodopa)
Svært mange differensialdiagnoser, mange vil fanges opp ved genpanelanalyser

 

Behandling og oppfølgning

Pasienter med klinisk diagnose HSP bør tilbys jevnlig oppfølging hos nevrolog. Når spesifikk genetisk diagnose er stilt anbefales henvisning til genetisk veiledning. Deretter bør pasienten følges opp videre hos nevrolog eller ved nevrohabiliteringsavdeling for å følge opp gangfunksjon og andre utfordringer på best mulig måte.

Behandlingen er i hovedsak symptomatisk og rettet mot lindring av plager, tilpasning av riktige hjelpemidler og forebygging av komplikasjoner. For noen undergrupper, særlig med metabolsk komponent (feks SPG5), finnes spesifikk sykdomsrettet behandling. Grundig diagnostikk er viktig for ikke å overse behandlingsbare tilstander.

Jevnlig og hyppig fysioterapi er sterkt anbefalt, med aktiv tøying av oppvarmet spastisk muskulatur, minimum ukentlig. Som medikamentell behandling av spastisitet/spasmer er baklofen, ev. boutulinumtoksininjeksjoner aktuelt (Les mer om behandling av spastisitet). Mange har nytte av regelmessige intensive rehabiliteringsopphold i institusjon. Særlig tidlig i forløpet vil kartleggingsopphold ved spesialsykehus innen rehabilitering kunne hjelpe med grundig evaluering av tilstand og av behov for nødvendige tiltak. Regelmessig vurdering av vannlatningsfunksjon (av og til tarmfunksjon) er også viktig. Pasientene har behov for langvarige og koordinerte helse- og omsorgstjenester og har dermed rett til å få utarbeidet en individuell plan. Diagnosen kompleks HSP (ikke ren HSP) gir rett til støtte til utgifter ved tannbehandling.

Pasientinformasjon

Hva finnes av skriftlig pasientinformasjon

Pasientorganisasjoner

Kilder

Fagmedarbeidere

  • Siri Lynne Rydning, spesialist i nevrologi
  • Jeanette Koht, spesialist i nevrologi, PhD
  • Chantal Tallaksen, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

Referanser

  1. Shribman S, Reid E, Crosby AH, Houlden H, Warner TT. Hereditary spastic paraplegia: from diagnosis to emerging therapeutic approaches. Lancet Neurol. 2019 Dec;18(12):1136-1146. PMID: 31377012. PubMed
  2. Erichsen AK, Koht J, Stray-Pedersen A, Abdelnoor M, Tallaksen CM. Prevalence of hereditary ataxia and spastic paraplegia in southeast Norway: a population-based study. Brain. 2009 Jun;132(Pt 6):1577-88. PMID: 19339254 PubMed
  3. Ruano L, Melo C, Silva MC, Coutinho P. The global epidemiology of hereditary ataxia and spastic paraplegia: a systematic review of prevalence studies. Neuroepidemiology. 2014;42(3):174-83. PMID: 24603320 PubMed
  4. Tesson C, Koht J, Stevanin G. Delving into the complexity of hereditary spastic paraplegias: how unexpected phenotypes and inheritance modes are revolutionizing their nosology.Hum Genet. 2015 Jun;134(6):511-38. PMID: 25758904 PubMed
  5. de Souza PVS, de Rezende Pinto WBV, de Rezende Batistella GN, Bortholin T, Oliveira ASB. Hereditary Spastic Paraplegia: Clinical and Genetic Hallmarks.Cerebellum. 2017 Apr;16(2):525-551. PMID: 27271711 PubMed
  6. Marras C, Lang A, van de Warrenburg BP, Sue CM, Tabrizi SJ, Bertram L, Mercimek-Mahmutoglu S, Ebrahimi-Fakhari D, Warner TT, Durr A, Assmann B, Lohmann K, Kostic V, Klein C.Nomenclature of genetic movement disorders: Recommendations of the International Parkinson and Movement Disorder Society task force. Mov Disord. 2017 May;32(5):724-725. PMID: 28513081 PubMed
  7. Boutry M, Morais S, Stevanin G. Update on the Genetics of Spastic Paraplegias.Curr Neurol Neurosci Rep. 2019 Feb 28;19(4):18. PMID: 30820684 PubMed
  8. Parodi L, Fenu S, Barbier M, Banneau G, Duyckaerts C, Tezenas du Montcel S, Monin ML, Ait Said S, Guegan J, Tallaksen CME, Sablonniere B, Brice A, Stevanin G, Depienne C, Durr A; SPATAX network . Spastic paraplegia due to SPAST mutations is modified by the underlying mutation and sex. Brain. 2018 Dec 1;141(12):3331-3342. PMID: 30476002 PubMed
  9. Erfanian Omidvar M, Torkamandi S, Rezaei S, Alipoor B, Omrani MD, Darvish H, Ghaedi H. Genotype-phenotype associations in hereditary spastic paraplegia: a systematic review and meta-analysis on 13,570 patients. J Neurol. 2019 Nov 19. PMID: 31745725. PubMed

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.