Arvelige nevrodegenerative ataksier

Se oversiktsartikkel (2019)1

Kort om

Arvelige nevrodegenerative ataksier er en gruppe langsomt progredierende sykdommer som gir plager med ustøhet og koordinasjon. Gangustøhet er som regel det første pasientene merker. Dette er svært heterogene sykdommer fordi det finnes så mange ulike genetiske undertyper. De typiske funnene er gangataksi, ekstremitetsataksi, øyemotilitetsforstyrrelser og dysartri. Sykdommene arves i hovedsak autosomalt recessivt eller dominant. Det finnes sjeldne former som kan arves X-bundet og enkelte mitokondriesykdommer som arves fra mor.

Diagnostikk

Generelt om utredning av ataksi; se eget kapittel. Hvis ervervede årsaker er utelukket og sykdomsutviklingen er langsom, er arvelig årsak til ataksien sannsynlig ved alder under 50 år2. Positiv familieanamnese og eventuelt om foreldrene er inngiftet gir mye informasjon. Det finnes i tillegg noen få typer arvelige ataksier med sen debut (FXTAS3 og noen autosomal dominante former), men dette er mere unntaket enn regelen, og ved debut av symptomer etter 50 års alderen vil først og fremst MSA-c og sporadisk ataksi være differensialdiagnoser hvis man ikke har familiehistorie på liknende sykdom4-5. Det er flere av de arvelige ataksiene som har typiske kliniske, radiologiske eller biokjemiske kjennetegn6. Det er derfor viktig å kjenne igjen disse tegnene, i alle fall ved de hyppigste av disse tilstandene. Se også oversikt over autosomal dominante ataksier og autosomal recessive ataksier og flytskjema for utredning av ataksi i eget kapittel om ataksi .

Kliniske kjennetegn

Typiske symptomer er progredierende ustøhet og gangvansker, redusert koordinasjon ved bevegelse av ekstremiteter og øyne, utydelig tale, og svelgvansker. Alle disse funnene behøver ikke foreligge ved diagnosetidspunktet. Andre nevrologiske symptomer som spastisitet, polynevropati, kognitiv svikt og rigiditet kan også forekomme. Noen kan ha tilleggsfunn fra andre organsystemer. Slike tilleggsfunn kan være viktige markører for å finne fram til riktig genetisk diagnose. Se klassifisering under.

Utredning 

Se eget kapittel om utredning av ataksier

Gentester

Over 200 gener for ulike arvelige ataksier og assosierte tilstander er beskrevet og det blir fortløpende funnet nye2,7-9. Det er vanskelig å holde full oversikt, da nye former for arvelige ataksier publiseres stadig og kliniske kjennetegn for de ulike formene kan være relativt like.

Det er likevel noen former for arvelige ataksier som har gode kliniske ledetråder og enkelte av ataksiene som er hyppigere enn andre.

EFNS guidelines 201010 har anbefalt følgende om molekylær diagnose av ataksier:
Ved familiehistorie forenlig med autosomal dominant arvet ataksi: Test på SCA 1,2,3,6,7 og 17 (Level B evidens) og EA1 og EA2 (Level C evidens) avhengig av klinisk bilde. 
Ved familiehistorie forenlig med AR arvet ataksi: Stegvis tilnærming med måling av biokjemiske markører og målrettet genetisk testing: Test på FRDA ved tidlig debut av ataksi, perifer sensorisk nevropati, og manglende cerebellar atrofi på MR. Test på ataksi telangiektasia, AOA1, og AOA2, AVED ved positive biokjemiske funn, Se flytskjema. Ved sammensatt klinikk og spesielt ved tremor, parkinsonistiske funn og ataksi og alder ved debut >45 år: Undersøk for Fragil X premutasjoner, les mer. Disse guidelines er nå relativt gamle, men kan likevel fungere som ledetråder.

Det finnes to ulike genpaneler for ataksier, nemlig de med punktmutasjoner og de med ekspansjonsmutasjoner. De store genpanelene som benytter seg av moderne metoder (neste generasjons sekvensering) vil ikke fange opp ekspansjonsmutasjoner som er årsaken til SCA1,2,3,6,7,8,10,12,17, DRPLA, Friedrichs ataksi og den relativt nylig beskrevne autosomal recessive ataksitypen som nok er relativt hyppig: CANVAS.

Ofte bør man forhøre seg med eksperter innen feltet. Basert på klinikk og ulike ledetråder fra MR undersøkelser/biokjemi så kan man finne ut hvilket genpanel som er best å starte med. Les om tilgjengelige tester og hvor prøver analyseres på på Norsk portal for medisinsk genetiske analyser

I 2020 anbefales genpanel testing for ataksi etter at man eventuelt har undersøkt for ekspansjonssykdommene. Det bør være en mistanke om arvelig ataksi når slike avanserte metoder benyttes. 

Genpanelanalyse er en spesialundersøkelse hvor man skal kjenne til metodene som benyttes og hvilke gener som er inkludert i analysen på de ulike laboratorier for å rekvirere prøven. Det benyttes ulike metoder på de ulike sykehusene og ulike gener er inkludert i de ulike panelene. Panelet på Oslo og Haukeland universitetssykehus består i 2020 av cirka 500 gener for arvelige bevegelsesforstyrrelser. Genpanelene oppdateres jevnlig. Det anbefales per i dag ikke å sende prøver til utlandet, da vi har et godt diagnostisk tilbud i Norge.

MR

MR av hjernen viser ofte atrofi av cerebellum, men atrofi behøver verken være tilstede ved diagnosetidspunktet eller være spesielt fremtredende på kontrollbilder. Atrofi på MR er ikke et kriterium for å stille diagnosen arvelig ataksi. Det er ingen sikker konsensus på hvordan man måler/beskriver en atrofi av lillehjernen. Dessuten finnes det mange bevegelsesforstyrrelser med ataksi som assosiert symptom som ikke har atrofi av lillehjernen. Noen typer ataksi har også andre relativt typiske MR funn så det er viktig å se etter, for eksempel forandringer i hjernestammeområdet (høysignal i pons/mesencephalon) og atrofi av corpus callosum. En differensialdiagnose for sent debuterende nevrodegenerativ ataksi vil være MSA av cerebellær type (MSA-c), da sees ofte "hot-cross bun" sign4. Det aller viktigste med å ta MR av hjernen er for å utelukke annen patologi11.

Klassifisering

Det er umulig å skille de ulike typene fra hverandre rent klinisk, selv for erfarne klinikere som arbeider mye med disse sykdommene. Viktigst er å få mistanke om tilstanden, og ta kontakt med de som har kompetanse på området for videre utredning.

Diagnosen arvelig ataksi kan stilles på bakgrunn av sykehistorie, kliniske funn og familieanamnese. I tillegg anbefales det å understøtte diagnosen og finne eksakt form for ataksi ved hjelp av molekylærgenetiske tester. Supplerende undersøkelser for øvrig kan være med på å understøtte aktuelle form for ataksi, være med på å lede en inn på riktig genpanel eller utelukke annen sykdom.

Ca halvparten av pasientene med mistanke om arvelig ataksi får i dag eksakt genetisk diagnose gjennom bruk av ekspansjonsanalyser og moderne sekvenseringsmetoder.

  1. Autosomalt dominante cerebellare ataksier:2 Som hovedregel debuterer disse sykdommene etter 20 års alder
    • Spinocerebellare ataksier (SCA1–48): Gradvis progredierende ataksi ev med andre cerebellare symptomer (f. eks. øyemotilitets forstyrrelser, dysartri).
    • Episodiske ataksier (EA1–7): Diagnosen mistenkes der typiske paroksystiske symptomene med ustøhet, svimmelhet/dobbeltsyn opptrer hos flere medlemmer i én familie, men presentasjonen er ikke alltid entydig. Symptomene kan mistolkes som angstanfall. Se oversiktsartikkel.
  2. Autosomalt recessive ataksier: Se oversiktsartikler over autosomal recessive ataksier og forslag til klassifisering2,6,9. Starter oftest i barndommen, men unntak finnes og spesielt ved den nylig beskrevne sent debuterende CANVAS12
    • Friedreich ataksi: Debutalder 5-25 år, men finnes også late onset (25-29år) og very late onset (> 40 år) type. Pes cavus, arefleksi i bena, plantarinversjon, aksonal nevropati, kardiomyopati, fravær av cerebellær atrofi. Late onset former har ofte atypisk fenotype, og bør mistenkes hos eldre med spastisk ataksi13. Flere medikamenter er utprøvd, men foreløpig ikke påvist sikker klinisk effekt14
    • Ataxia telangiektasia: Klassisk type (komplett fravær av ATM kinase aktivitet) debuterer i tidlig barndom med cerebellar ataksi, dysartri, perifer nevropati, og ekstrapyamidale symptomer, okulomotorisk apraksi og telangiektasier i konjunktiva og hud. Forhøyet alfa fetoprotein er en nyttig biomarkør.
      Variant type (detekterbar men redusert ATM kinase aktivitet) har en mildere og variabel fenotype og debuterer senere.
      Cerebellær atrofi ved MR.
      Økt risiko for kreft, infeksjoner og respiratoriske komplikasjoner.
      Se oversiktsartikkel fra 202015.
    • Ataksi med okulomotor apraksi type 1: Debutalder 2-6 år (2-18). Beskrevet i Japan og Portugal. Okulomotor apraksi, chorea, kognitive utfall, arefleksi, alvorlig aksonal nevropati. Nedsatt albumin, økt kolesterol, høy LDL, lav HDL
    • Ataksi med okulomotor apraksi type 2: Debut alder 5-15. Økt alfaføtoprotein. Flere tilfeller i Norge. Se oversiktsartikkel.
    • Abetalipoproteinemi: Debutalder 2-17 år. Friedreichs fenotype + steatorre, retinitis pigmentosa, distal amyotrofi. Acantocytter, manglende VLDL/LDL, lav kolesterol, lav vit. A, E, K.
    • Ataksi med vit E mangel: Debutalder 2-20 år (2-52). Friedreich ataksi liknende fenotype + hode titubasjon/problemer med å holde hodet i midtstilling. Mangler kardiomyopati, GGT normal. Vitamin E lav (<l,8 mg/L). Husk å spørre om pasienten tar vitamintilskudd. Vitamin E skal måles i en periode pasienten ikke tar vitamintilskudd. Tilførsel av vitamin E reduserer sykdomsprogresjonen. Fettrike måltider anbefales. Røyking bør unngås.
    • POLR3A-relatert ataksi. Siste årene er det funnet mange familier i Norge med denne typen ataksi. De har ofte tidlig symptomer på tannsykdom/manglende tenner/korte tannrøtter ol. Fenotypen er ofte tremor og ataksi16.
    • CANVAS-cerebellar ataksi med nevropati og vestibulær arefleksi syndrom. Sent debuterende autosomal recessiv ataksi type med mye vestibulære plager. Skyldes ekspansjon i RFC117. Mye plager med øynene og beskriver seg selv som svimle. Kan ha assosiert sensorisk nevropati, dysautonomi, og dysartri, og mange har irritasjonshoste12. Gentest bør vurderes i alle tilfeller av sensorisk ataktisk nevropati, særlig ved samtidig cerebellære symptomer, vestibulær affeksjon og hoste18. Finnes liknende sykdom med mutasjon i RNF170 (ofte sensorisk ataktisk nevropati med bilateral vestibulær affeksjon)19.
    • Andre autosomal recessive former. Les mere på gene.reviews 2
    • Metabolske (les mer) og mitokondrielle sykdommer (les mer). Det er svært mange metabolske og mitokondrielle sykdommer som gir ataksi som et av mange symptomer. For eksempel gangliosidoser (Tay Sachs sykdom, Sandhoff), Niemann Pick, nevronal ceroid lipofusinose. Ved mange av disse sykdommene vil MR av hjernen avdekke signalforandringer, metabolsk utredning påvise avvik eller klinikken vil avvike fra hva vi klassifiserer som mere rene ataksier. Det er viktig å vurdere slike tilstander, da flere av disse har behandling. Se treatable-id.org og eventuelt vurder å ta kontakt med Avdeling for medisinsk biokjemi, seksjon for medfødte metabolske tilstander, Oslo universitetssykehus for råd og tips angående screeningprøver og prøvetaking.
  3. Andre arvelige sykdommer som kan gi ataksi  
    • Fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom320(Les mer). ATP1A3 assosiert sykdom. Noen former for arvelig spastisk paraparese (hyppigst: SPG7, SPG11). Ulike arvelige dystonier, parkinson, chorea
    • Wilsons sykdom 

Behandling

Det finnes ingen kurativ behandling for arvelige ataksier21-22. Unntaket er enkelte metabolske sykdommer og ataksi med vitamin E-mangel og abetalipoproteinemi med sekundær vitamin E-mangel.  Ved AVED har tidlig behandling med høye doser vitamin E (feks 40/mg/kg eller 800 mgx3 sammen med for eksempel melk) vist å forhindre degenerasjon av nervevev. Mål vitamin E hver 6. mnd og tilstreb normalisering14. Ved abetalipoproteinemi gis fettløselige vitaminer og ev jern og folinsyre, se doseforslag i artikkel14.

Medikamentell symptomatisk behandling kan være: Botoks (dystoni, tremor, spastisitet), Baklofen (spastisitet), dopaminerg behandling (parkinsonisme/dystoni), acetazolamid (episodisk ataksi), beta-blokker (tremor). I tillegg bør pasienter med uttalt tremor vurderes for dyp hjernestimulering.

Det er en noen medisiner som er prøvd ut med varierende erfaring, men flere studier er på gang og den britiske veilederen for ataksier har skrevet noe om behandling som kan prøves ut for de ulike ataksiene (se link her). Se også oversiktsartikkel fra 2020 med behandlingsforslag til ulike cerebellare ataksier14.

Fysioterapi og trening er viktig og er den behandlingsformen som har best dokumentert effekt22.

Pasientene bør følges opp regelmessig ved nevrologisk poliklinikk med tanke på optimal behandling av symptomer og forebygging av komplikasjoner.

Pasienter bør henvises til avdeling for medisinsk genetikk for genetisk veiledning for informasjon om de genetiske aspekter av sykdommen (arvelighet, evt prenatal diagnostikk, testing av andre personer i familien).

Arvelige ataksier er sjeldne sykdommer og ved  Frambu kompetansesenter for sjeldne diagnoser arrangeres det kursserier for pasienter og deres pårørende, og de lager pasientinformasjon og har tett kontakt med forskere innen feltet.

Pasienter med arvelig ataksi har krav på fri tannbehandling, da enkelte av de arvelige ataksiene har betydelige plager med tennene.

Pasientinformasjon

Pasientorganisasjoner i Norge

Kilder

Referanser

  1. de Silva R, Greenfield J, Cook A, et al. Guidelines on the Diagnosis and Management of the Progressive Ataxias. Orphanet J Rare Dis 2019; 14(1): 51. pmid:30786918 PubMed
  2. THE NATIONAL CENTER FOR BIOTECHNOLOGY INFORMATION UNIVERSITY OF WASHINGTON. Gene Reviews, 2014
  3. Hoem G, Koht J.. Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome. Tidsskr Nor Laegefore 2017. pmid:29094559 PubMed
  4. Gilman S, Wenning GK, Low PA, Brooks DJ, Mathias CJ, Trojanowski JQ, Wood NW, Colosimo C, Dürr A, Fowler CJ, Kaufmann H, Klockgether T, Lees A, Poewe W, Quinn N, Revesz T, Robertson D, Sandroni P, Seppi K, Vidailhet M.. Second Consensus Statement on the Diagnosis of Multiple System Atrophy. Neurology. 2008; Aug 26;71(9): 670-6. pmid:18725592 PubMed
  5. Giordano I, Harmuth F, Jacobi H, Paap B, Vielhaber S, Machts J, Schöls L, Synofzik M, Sturm M, Tallaksen C, Wedding IM, Boesch S, Eigentler A, van de Warrenburg B, van Gaalen J, Kamm C, Dudesek A, Kang JS, Timmann D, Silvestri G, Masciullo M, Klopstock T, Neuhofer C, Ganos C, Filla A, Bauer P, Tezenas du Montcel S, Klockgether T.. Clinical and Genetic Characteristics of Sporadic Adult-Onset Degenerative Ataxia. Neurology 2017; Sep 5;89(10): 1043-1049. pmid:28794257 PubMed
  6. Beaudin M, Klein CJ, Rouleau GA, Dupré N. Systematic review of autosomal recessive ataxias and proposal for a classification. Cerebellum Beaudin M, Matilla-Dueñas A, Soong BW, et al. The Classification of Autosomal Recessive Cerebellar Ataxias: a Consensus Statement from the Society for Research on the Cerebellum and Ataxias Task Force. Cerebellum. 2019;18(6):1098–1125 pmid:31267374 PubMed
  7. Mundwiler A, Shakkottai VG. Autosomal-dominant Cerebellar Ataxia . Handb Clin Neurol 2018; 147: 173-185. pmid:29325610 PubMed
  8. Soong BW, Morrison PJ.. Spinocerebellar Ataxias. Handb Clin Neurol 2018; 155: 143-174. pmid:29891056 PubMed
  9. Synofzik M, Németh AH.. Recessive Ataxias. Handb Clin Neurol 2018; 155: 73-89. pmid:29891078 PubMed
  10. Gasser T, Finsterer J, Baets J, Van Broeckhoven C, Di Donato S, Fontaine B, De Jonghe P, Lossos A, Lynch T, Mariotti C, Schöls L, Spinazzola A, Szolnoki Z, Tabrizi SJ, Tallaksen CM, Zeviani M, Burgunder JM, Harbo HF. EFNS guidelines on the molecular diagnosis of ataxias and spastic paraplegias. Eur J Neurol 2010; 17: 179-88. pmid:20500522 PubMed
  11. Teive HA, Ashizawa T.. Primary and Secondary Ataxias. Curr Opin Neurol 2015; Aug;28(4): 413-2. pmid:26132530 PubMed
  12. Cortese A, Simone R, Sullivan R, et al. . Biallelic Expansion of an Intronic Repeat in RFC1 Is a Common Cause of Late-Onset Ataxia. Nat Gene 2019. pmid:30926972 PubMed
  13. Fearon C, Lonergan R, Ferguson D, Byrne S, Bradley D, Langan Y, Redmond J. Very-late-onset Friedreich's ataxia: diagnosis in a kindred with late-onset cerebellar ataxia. Pract Neurol. 2020 Feb;20(1):55-58. PMID: 31467149. PubMed
  14. Gandini J, Manto M, Bremova-Ertl T, Feil K, Strupp M. The neurological update: therapies for cerebellar ataxias in 2020. J Neurol. 2020 Apr;267(4):1211-1220. PMID: 32002650. PubMed
  15. Tiet MY, Horvath R, Hensiek AE. Ataxia telangiectasia: what the neurologist needs to know. Pract Neurol. 2020 Oct;20(5):404-414. PMID: 32958592. PubMed
  16. Rydning SL, Koht J, Sheng Y, Sowa P, Hjorthaug HS, Wedding IM, Erichsen AK, Hovden IA, Backe PH, Tallaksen CME, Vigeland MD, Selmer KK. Biallelic POLR3A Variants Confirmed as a Frequent Cause of Hereditary Ataxia and Spastic Paraparesis. Brain 2019. pmid:3084747 PubMed
  17. Paisán-Ruiz C, Jen JC. CANVAS with cerebellar/sensory/vestibular dysfunction from RFC1 intronic pentanucleotide expansion. Brain. 2020 Feb 1;143(2):386-390. PMID: 32040556. PubMed
  18. Cortese A, Tozza S, Yau WY, Rossi S, Beecroft SJ, Jaunmuktane Z, Dyer Z, Ravenscroft G, Lamont PJ, Mossman S, Chancellor A, Maisonobe T, Pereon Y, Cauquil C, Colnaghi S, Mallucci G, Curro R, Tomaselli PJ, Thomas-Black G, Sullivan R, Efthymiou S, Rossor AM, Laurá M, Pipis M, Horga A, Polke J, Kaski D, Horvath R, Chinnery PF, Marques W, Tassorelli C, Devigili G, Leonardis L, Wood NW, Bronstein A, Giunti P, Züchner S, Stojkovic T, Laing N, Roxburgh RH, Houlden H, Reilly MM. Cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome due to RFC1 repeat expansion. Brain. 2020 Feb 1;143(2):480-490. PMID: 32040566 PubMed
  19. Cortese A, Callegari I, Currò R, Vegezzi E, Colnaghi S, Versino M, Alfonsi E, Cosentino G, Valente E, Gana S, Tassorelli C, Pichiecchio A, Rossor AM, Bugiardini E, Biroli A, Di Capua D, Houlden H, Reilly MM. Mutation in RNF170 causes sensory ataxic neuropathy with vestibular areflexia: a CANVAS mimic. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Sep 17:jnnp-2020-323719. Epub ahead of print. PMID: 32943585. PubMed
  20. Hagerman PJ, Hagerman RJ. . Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome.. Ann N Y Acad Sci. 2015. pmid:25622649 PubMed
  21. Paulson HL, Shakkottai VG, Clark HB, Orr HT. . Polyglutamine spinocerebellar ataxias - from genes to potential treatments. . Nat Rev Neurosci. 2017. pmid:28855740 PubMed
  22. Zesiewicz TA, Wilmot G, Kuo SH, et al. . Comprehensive systematic review summary: Treatment of cerebellar motor dysfunction and ataxia: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018;90(10):464–471. 2018. pmid:29440566 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Jeanette Koht, spesialist i nevrologi, PhD
  • Siri Lynne Rydning, spesialist i nevrologi
  • Chantal Tallaksen, spesialist i nevrologi, professor em dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.