Anti-NMDA receptor encefalitt

Se oversiktsartikkel i tidsskriftet1og Lancet neurology2

Kort om

Anti-NMDAR (N-methyl-D-aspartate Receptor) encefalitt er en autoimmun encefalitt som gir et karakteristisk nevropsykiatrisk sykdomsbilde med et alvorlig og langvarig forløp. Estimert insidens er 1,5 per million per år2.

Diagnostikk

Diagnosen baseres på klinikk, inflammasjonstegn i spinalvæsken, og påvisning av anti-NMDAR antistoffer.

Klinisk bilde

Pasienten utvikler en sammenstilling av symptomer som varierer over tid. Typisk er en kort fase med almensymptomer som følges av uttalte psykiatriske symptomer som kan være vanskelig å skille fra primær psykiatrisk sykdom. Etter noen uker oppstår nevrologiske sympomer som kan vare fra uker til måneder. Psykiatriske symptomer omfatter bl a hallusinasjoner, vrangforestillinger, agitasjon, katatoni, insomni. Typiske nevrologiske symptomer er orale, facial eller linguale dyskinesier og dyskinesier i ekstremiteter og trunkus (chorea, athetose, dystoni, opistotonus mm), redusert hukommelse, epileptiske anfall (noen debuterer med det), autonome symptomer (arrytmier, urinretensjon mm) og evt repirasjonsdepresjon.

Anti-NMDAR encefalitt rammer oftest unge kvinner (20-50 år). Hos eldre pasienter er ofte sykdomsbildet mindre dramatisk. Se oversiktsartikkel om anti-NMDAR encefalitt i svangerskap3.

Triggere og assosierte sykdommer

  • Omlag halvparten er assosiert med underliggende tumor (oftest ovarialt teratom)4.
  • Noen oppstår i etterforløpet av herpesencefalitt5
  • Omtrent 5% med NMDAR encefalitt utvikler demyeliniserende sykdom (med MOG - og eller aquaporin-4 antistoffer)  

Tenk på anti NMDA receptor encefalitt hos personer <50 år, særlig barn og unge, som utvikler rask adferdsendring eller psykose, ufrivillige bevegelser, og autonom instabilitet

Supplerende undersøkelser

  • Spinalvæske: Pleocytose, forhøyet protein og ev OCB.
    Anti-NMDAR antistoffer kan påvises i serum og CSF, ev bare CSF. Link til remisser: Haukeland eller Ullevål. Best sensitivitet i CSF6. Antistoffnivå korrelerer med sykdommens alvorlighet og kan også brukes til å evaluere behandlingseffekt. De som bare har antistoffer i CSF ser ut til å være eldre og ha mildere symptomer med lavere forekomst av tumor7.
  • MR: Omtrent halvparten har unormal MR med affeksjon av temporallappene eller cortex.
  • EEG: Ofte diffus fronotemporal langsom aktivitet. Ekstreme delta brush er vanlig og kan i noen tilfeller overestimere forekomst av non-konvulsiv status epileptikus8.

Malignitetsutredning

Alle må screenes med tanke på underliggende tumor9. Unge pasienter har ofte ovarialt teratom, mediastinalt teratom, brystkreft, eller testis tumor. Oppfølging mtp teratom i minst to år anbefales.
Hos pasienter over 40-50 år er underliggende malignitet mindre vanlig, og hvis det er tilstede er det oftere carcinomer eller småcellet lungecancer10. Non-Hodgkin lymfom beskrevet11.
Anti NMDA encefalitt og MOG sykdom kan forekomme samtidig12.

Diagnosekriterier2

Sannsynlig anti-NMDAR encefalitt (brukes i påvente av antistoffsvar)

Alle tre oppfylt:

  • Rask progresjon ila mindre enn 3 mnd av minst fire av seks følgende hovedgrupper av symptomer:
    • Unormal (psykiatrisk) adferd eller kognitiv dysfunksjon
    • Taleforstyrrelser (mye tale, redusert tale eller mutisme)
    • Epileptiske anfall
    • Bevegelsesfortyrrelser, dyskinesi, rigiditet, eller unormale stillinger
    • Redusert bevissthet
    • Autonom dysfunksjon eller sentral hypoventilasjon
  • Minst en av følgende laboratorie funn:
    • Unormalt  EEG (fokal eller diffus slow wave, epileptisk aktivitet eller "extreme delta brush")13
    • CSF pleocytose eller oligoklonale bånd
  • Eller tre av de ovenfor nevnte symptomene og funn av et teratom
  • Eksklusjon av nylig gjennomgått herpes simplex encefalitt som kan gi relapserende immunmedierte nevrologiske symptomer

Sikker anti-NMDAR encefalitt

  • En eller flere av de seks hovedgruppene av symptomer, og påvisning NMDAR (IgG GluN1) antistoffer i CSF.
  • Eksklusjon av nylig gjennomgått herpes simplex encefalitt som kan gi relapserende immunmedierte nevrologiske symptomer

Behandling2

  • Immunoterapi, med eskalering fra 1. til 2. linjebehandling (lavt evidensnivå). Baserer seg på en observasjonsstudie av 472 pasienter der 53 % ble bedre innen 4 uker på 1.linjebehandling, og av de som fikk 2.linjebehandling pga manglende bedring på 1.linje ble 57% bedre 
    • 1.linje: steroider (høydose IV), intravenøs immunglobulin (IVIG), eller plasmautskiftning.
    • 2.linje: Rituximab (evt i lav dose14), og/eller cyclofosfamid. Aktuelt ved manglende bedring 4 uker etter oppstart med 1.linje.
    • 3.linje: (aktuelt for de ca 10% som er refraktære for 1. og 2.linje): bortezomib15-17, tocilizumab
  • Symptomatisk behandling av nevrologiske og psykiatriske symptomer. Intoleranse for antipsykotisk medikasjon er vanlig17. Antiepileptika er aktuelle ved anfall i akuttfasen (karbamazepin eller oxcarbazepin er anbefalt), men de færreste trenger langtidsbehandling18
  • ca 70% trenger intensivbehandling pga repirasjonsvansker, dysautonomi (kardiale arrytmier), og redusert bevissthet.
  • Fjerning av tumor

Forløp og prognose

Prognosen anses som god dersom tidlig innsatt behandling. Immunterapi  og ev fjerning av tumor gir betydelig bedring hos ca 80%19. Tilbakefall forekommer hos 20-25%20. I en kinesisk oppfølgingsstudie av 160 pasienter hadde 7,8% kognitive vansker etter 24 mnd21.

Kilder

Referanser

  1. Engen K, Agartz I. Anti-NMDA-receptor encephalitis. Tidsskr Nor Laegeforen. 2016 Jun 21;136(11):1006-9 . pmid: 27325034 PubMed
  2. Dalmau J1, Armangué T2, Planagumà J3, Radosevic M3, Mannara F3, Leypoldt F4, Geis C5, Lancaster E6, Titulaer MJ7, Rosenfeld MR8, Graus F3. An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanisms and models. Lancet Neurol. 2019; Nov;18(11): 1045-1057. pmid:31326280 PubMed
  3. Kalam S, Baheerathan A, McNamara C, Singh-Curry V. Anti-NMDAR encephalitis complicating pregnancy. Pract Neurol. 2018 Oct 10. pii: practneurol-2018-002042. PMID: 30305377 PubMed
  4. Venkatesan A, Adatia K. Anti-NMDA-Receptor Encephalitis: From Bench to Clinic. ACS Chem Neurosci. 2017 Dec 20;8(12):2586-2595. PMID: 29077387 PubMed
  5. Schein F1, Gagneux-Brunon A2, Antoine JC1, Lavernhe S1, Pillet S1, Paul S1, Frésard A1, Boutet C1, Grange R1, Cazorla C1, Lucht F1, Botelho-Nevers E1.. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis after Herpes simplex virus-associated encephalitis: an emerging disease with diagnosis and therapeutic challenges. Infection. 2017. pmid:27826871 PubMed
  6. Gresa-Arribas N, Titulaer MJ, Torrents A, Aguilar E, McCracken L, Leypoldt F, Gleichman AJ, Balice-Gordon R, Rosenfeld MR, Lynch D, Graus F, Dalmau J. Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis: a retrospective study. Lancet Neurol 2014; 13: 167-77. pmid:24360484 PubMed
  7. Guasp M, Módena Y, Armangue T, Dalmau J, Graus F. Clinical features of seronegative, but CSF antibody-positive, anti-NMDA receptor encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Jan 3;7(2):e659. PMID: 31900318 PubMed
  8. Chanson E, Bicilli É, Lauxerois M, Kauffmann S, Chabanne R, Ducray F, Honnorat J, Clavelou P, Rosenberg S. Anti-NMDA-R encephalitis: Should we consider extreme delta brush as electrical status epilepticus?. Neurophysiol Clin. 2016 Feb;46(1):17-25 . pmid:26922283 PubMed
  9. Bost C, Chanson E, Picard G, Meyronet D, Mayeur ME, Ducray F, Rogemond V, Psimaras D, Antoine JC, Delattre JY, Desestret V, Honnorat J. Malignant tumors in autoimmune encephalitis with anti-NMDA receptor antibodies. J Neurol. 2018 Jul 12. PMID: 30003358 PubMed
  10. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Iizuka T, Kawachi I, Bataller L, Torrents A, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Graus F, Dalmau J. Late-onset anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology. 2013 ; 81: 1058-63. pmid: 23946310 PubMed
  11. Randall A, Huda S, Jacob A, Larner AJ. Autoimmune encephalitis (NMDAR antibody) in a patient receiving chronic post-transplant immunosuppression. Pract Neurol. 2018 Aug;18(4):320-322. PMID: 29588384 PubMed
  12. Du L, Wang H, Zhou H, Chang H, Wei Y, Cong H, Xu W, Ma Y, Song T, Zhang X, Yin L. Anti-NMDA receptor encephalitis concomitant with myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody diseases: A retrospective observational study. Medicine (Baltimore). 2020 Jul 31;99(31):e21238. PMID: 32756102 PubMed
  13. Sonderen AV, Arends S, Tavy DLJ, Bastiaansen AEM, Bruijn MAAM, Schreurs MWJ, Sillevis Smitt PAE, Titulaer MJ.Predictive value of electroencephalography in anti-NMDA receptor encephalitis.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Oct;89(10):1101-1106. PMID: 30135187 PubMed
  14. Wang BJ, Wang CJ, Zeng ZL, Yang Y, Guo SG. Lower dosages of rituximab used successfully in the treatment of anti-NMDA receptor encephalitis without tumour. J Neurol Sci. 2017. pmid:28477682 PubMed
  15. Behrendt V, Krogias C, Reinacher-Schick A, Gold R, Kleiter . Bortezomib Treatment for Patients With Anti-N-Methyl-d-Aspartate Receptor Encephalitis. JAMA Neurol. 2016 Oct 1;73(10):1251-1253 . pmid:27533122 PubMed
  16. Scheibe F, Prüss H, Mengel AM, Kohler S, Nümann A, Köhnlein M, Ruprecht K, Alexander T, Hiepe F, Meisel A. Bortezomib for treatment of therapy-refractory anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology. 2017 Jan 24;88(4):366-370 . pmid:28003505 PubMed
  17. Lejuste F, Thomas L, Picard G, Desestret V, Ducray F, Rogemond V, Psimaras D, Antoine JC, Delattre JY, Groc L, Leboyer M, Honnorat J. Neuroleptic intolerance in patients with anti-NMDAR encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016 Aug 29;3(5):e280 . pmid:27606355 PubMed
  18. de Bruijn MAAM1, van Sonderen A1, van Coevorden-Hameete MH1, Bastiaansen AEM1, Schreurs MWJ1, Rouhl RPW1, van Donselaar CA1, Majoie MHJM1, Neuteboom RF1, Sillevis Smitt PAE1, Thijs RD1, Titulaer MJ2.. Evaluation of seizure treatment in anti-LGI1, anti-NMDAR, and anti-GABABR encephalitis. Neurology. 2019. pmid:30979857 PubMed
  19. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangué T, Glaser C, Iizuka T, Honig LS, Benseler SM, Kawachi I, Martinez-Hernandez E, Aguilar E, Gresa-Arribas N, Ryan-Florance N, Torrents A, Saiz A, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Graus F, Dalmau . Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013; 2: 157-65. pmid:23290630 PubMed
  20. Gabilondo I, Saiz A, Galán L, González V, Jadraque R, Sabater L, Sans A, Sempere A, Vela A, Villalobos F, Viñals M, Villoslada P, Graus F. Analysis of relapses in anti-NMDAR encephalitis. Neurology 2011; 77: 996-9. pmid: 21865579 PubMed
  21. Liu X, Zhang L, Chen C, Gong X, Lin J, An D, Zhou D, Hong Z.. Long-term cognitive and neuropsychiatric outcomes in patients with anti-NMDAR encephalitis.. Acta Neurol Scand. 2019. pmid: 31483852 PubMed
  22. Alexopoulos H, Akrivou S, Mastroyanni S, Antonopoulou M, Dinopoulos A, Giorgi M, Konstantinou K, Kouremenos E, Lariou M, Naoumis D, Pavlidou E, Pavlou E, Voudris K, Vlachoyiannopoulos P, Dalakas MC. Postherpes simplex encephalitis: a case series of viral-triggered autoimmunity, synaptic autoantibodies and response to therapy. Ther Adv Neurol Disord. 2018 Apr 23;11:1756286418768778. PMID: 29774053 PubMed
  23. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, Cortese I, Dale RC, Gelfand JM, Geschwind M, Glaser CA, Honnorat J, Höftberger R, Iizuka T, Irani SR, Lancaster E, Leypoldt F, Prüss H, Rae-Grant A, Reindl M, Rosenfeld MR, Rostásy K, Saiz A, Venkatesan A, Vincent A, Wandinger KP, Waters P, Dalmau J. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis.Lancet Neurol. 2016 Apr;15(4):391-404. PMID: 26906964 PubMed
  24. Bartolini L, Muscal E. Differences in treatment of anti-NMDA receptor encephalitis: results of a worldwide survey. J Neurol. 2017 Apr;264(4):647-653 . pmid:28154970 PubMed
  25. Keddie S, Crisp SJ, Blackaby J, Cox A, Coles A, Hart M, Church AJ, Vincent A, Zandi M, Lunn MP. Plasma cell depletion with bortezomib in the treatment of refractory N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antibody encephalitis. Rational developments in neuroimmunological treatment.Eur J Neurol. 2018 Nov;25(11):1384-1388. PMID: 30035842 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.