Vitamin B12, kobalamin

Definisjon

  • Vitamin B12, kobalamin, er et vannløselig vitamin
  • Kobalamin er nødvendig som kofaktor for to enzymatiske reaksjoner i organismen:
    • Metylkobalamin: for omdanning av homocystein (tHcy) til metionin
    • Adenosylkobalamin: for omdanning av metylmalonyl-koenzym A til suksinyl-koenzym A
  • Metabolske markører for kobalamin status: tHcy og metylmalonsyre (MMA)

Hvor får vi kobalamin fra og hvor mye trenger vi?

  • Kobalamin produseres av jordbakterier og finnes kun i animalsk føde
  • Den viktigste kilden er kjøtt, fisk og skalldyr, i tillegg til egg, melk og melkeprodukter
  • Et daglig inntak på mellom 4 til 7 μg kobalamin er assosiert med en adekvat kobalaminstatus hos unge voksne
    • En ordinær diett gir 5-7 µg kobalamin per dag, en vegetar diett som inneholder egg og melkeprodukter gir under 0,5 µg, mens en vegansk diett inneholder ikke kobalamin

Hvordan tas kobalamin opp i kroppen?

  • Kobalamin finnes normalt i små mengder i kosten og tas aktivt opp i terminale ileum
  • Kobalamin må frigjøres fra proteiner i magesekken, noe som krever et lavt pH-nivå
    • Deretter bindes kobalamin til transportproteinet haptokorrin
    • For aktivt opptak i terminal ileum, kreves binding til intrinsic factor (IF), som produseres i magesekken og til det aktive transportproteinet transkobalamin
  • Omkring 0,5 – 4% av vitaminet absorberes passivt i tarmen
  • Faktorer som reduserer opptaket av kobalamin:
    • Nedsatt syreproduksjon som hemmer frigjøring av kobalamin fra proteiner
    • Nedsatt funksjon av IF grunnet antistoffproduksjon (pernisiøs anemi) eller nedsatt produksjon av IF grunnet sykdom eller reseksjon av magesekken
    • Sykdom i terminal ileum

Hvordan transporteres kobalamin i kroppen?

  • Etter frigjøringen fra IF i tarmcellene bindes alt kobalamin til to forskjellige transportproteiner:
  • Transkobalamin (TC), er det aktive transportproteinet som tar kobalamin inn i cellene og som derfor har betydning for den intracellulære funksjonen av kobalamin
    • Komplekset kalles holotranskobalamin (holoTC)
    • HoloTC utgjør normalt omkring 20% av det totale kobalamin i plasma og har en halveringstid på 1-2 timer
  • Haptokorriner, binder mesteparten av kobalamin i blodet og mengden haptokorrin har derfor stor betydning for serumnivået av kobalamin, men ikke for den intracellulære funksjonen. Tilstander med lavt serum kobalamin pga. lavt haptokorrin nivå er derfor assosiert med normalt plasma tHcy og MMA nivå
    • Omkring 10% av befolkningen har et genetisk lavt haptokorrin nivå
    • Bruk av østrogener (p-piller, postmenopausal østrogentilskudd) reduserer nivået av haptokorriner
    • Ved myeloproliferativ sykdom (KML) og leversykdom kan haptokorrin-nivået bli svært høyt og gi serum kobalaminverdier >800-1000 pg/L

Mangel på vitamin B12

  • Kobalaminmangel ses i alle aldersgrupper1 og er vanligvis dietært mediert
    • Et lavt inntak av animalsk føde vil gi kobalaminmangel dersom det ikke tas tilskudd
  • I perioder med rask vekst, som i svangerskap, under amming og i barnealder synes behovet å være økt
    • En moderat biokjemisk kobalaminmangel ses hos omkring 1/3 av norske gravide og hos 2/3 av spedbarn som eksklusivt ammes utover 4 måneder
    • Studier har vist at selv en moderat kobalaminmangel er assosiert med negativ psykomotorisk utvikling i spedbarnsalderen
      • En alvorlig og langvarig mangel vil i denne aldersgruppen kunne gi permanente kognitive defekter  
  • Initialt ved en kobalaminmangel vil folat inaktiveres i sin metylerte form og lekke ut av cellene
    • Dette kan gi en intracellulær mangel på folat som kan ha betydning for eksempel for DNA produksjon
    • Det gir videre et falskt høyt nivå av serum folat, som kan maskere en reell intracellulær folatmangel
    • Etter oppstart av kobalaminsubstitusjon bør derfor serum folat nivået sjekkes
  • Kobalaminmangel er assosiert med nevrologiske og psykiske plager, som parestesier, redusert hukommelse og depresjon, slimhinneforandringer (atrofisk tunge), samt hematologiske endringer med macrocytær anemi, og ved uttalt mangel også pancytopeni
  • Også subklinisk kobalaminmangel er assosiert med negative helseeffekter, som forsinket psykomotorisk utvikling hos spedbarn

Referanseområde versus aksjonsgrense

  • Det er i dag ingen enighet om hva som definerer en optimal kobalaminstatus, og spesielt stor er uenigheten for hva som definerer en subklinisk kobalaminmangel
    • Mangel på kobalamin gir uspesifikke symptomer og kan være vanskelig å diagnostisere
    • Et referanseområde som defineres av 2,5 og 97,5 percentilen i en antatt frisk befolkning, er derfor er lite egnet til å vurdere hva som er en optimal kobalaminstatus
  • Fordi serum kobalamin varierer i forhold haptokorrinnivå, som kan være endret (økt østrogennivå, genetisk lavt haptokorrin) har det vært anbefalt å måle de metabolske markørene tHcy og MMA ved vurdering av kobalaminstatus
    • Imidlertid varierer både tHcy og MMA med alder, kjønn og nyrefunksjon, noe som reduserer nytteverdien
  • I alle aldersgrupper ser man at tHcy og MMA begynner å stige, som tegn på suboptimal intracellulær status, når serum kobalamin faller under 500 pmol/L
    • Stigningskoeffisienten øker når nivået faller under 250–300 pmol/L og øker ytterligere ved serum kobalaminnivå under 150 pmol/L
  • Kobalamin er sammen med folat nødvendig for å regenerere homocystein til metionin, som er kroppens viktigste metylgruppedonor
    • Kobalamin- og/eller folatmangel gir DNA hypometylering, som er assosiert med blant annet kreftutvikling
    • Studier har vist økt skade på DNA når serum kobalamin faller under 300 pmol/L
  • Tilsammen tyder dette på at et optimal serum kobalaminnivå bør ligge > 250-300 pmol/L og at man bør gi dietære anbefalinger eller tilskudd hos pasienter som har et lavere nivå uten at dette skyldes forandringer i haptokorrinstatus
  • Dersom man mistenker at pasienten har et lavt haptokorrinnivå bør det i tillegg måles tHcy og MMA
    • Disse bør vurderes i henhold til alders- og kjønnbaserte aksjonsgrenser og til pasientens til serum kreatinin
  • Gjennom svangerskapet faller serum kobalamin til ca. 75 % av utgangsverdi mot slutten av 3. trimester
  • Hos kvinner som ammer stiger serum kobalamin etter fødsel. Dette skjer samtidig med at tHcy nivået stiger og reflekterer sannsynligvis en fysiologisk adaptasjon, for å øke kobalaminnivået i morsmelken på bekostning av morens intracellulære kobalaminstatus

Analytisk og biologisk variasjon

Analytisk variasjon:  4,4 % ved 480 pmol/L
Intraindividuell biologisk variasjon:  15,0 %
Totalvariasjon (analytisk og biologisk):  15,6 %

Estimer sannsynligheten for om forskjellen mellom to prøveresultater er tilfeldig (basert på disse verdiene)

Aktuelle indikasjoner

  • Ved utredning av diffuse nevrologiske og psykiske symptomer hos voksne: Tretthet, depresjon, demens og polyneuropati, sitringer
  • Ved utredning av hematologiske forandringer: økt MCV, anemi, pancytopeni
  • Det er viktig å sikre at gravide og ammende kvinner har en adekvat kobalaminstatus
    • Studier har vist at gravide bør ha serum kobalaminnivå >276 pmol/L i uke 18 for å sikre en god kobalaminstatus hos barnet de første 6 månedene av livet
  • Omkring 2/3 av norske hovedsakelig morsmelkernærte spedbarn har en moderat kobalaminmangel
    • Typiske symptomer og tegn er forsinket grovmotorisk utvikling, redusert smil og pludring, spisevansker og forstoppelse
    • Ved uttalt mangel ser man også redusert tilvekst av hodet og det kan forekomme nevrologiske symptomer som sitring og kramper

Prøvetaking

  • Analyse av serum
  • Vakuumrør uten tilsetning
  • Unngå langvarig stase

Vurdering av unormalt prøvesvar

Svært lave verdier < 148 pmol/L

  • Uttalt kobalaminmangel med mindre pasienten har et genetisk lavt haptokorrinnivå

Lave verdier <250 (300) pmol/L

  • Ikke optimal kobalaminstatus med mindre pasienten har et genetisk lavt haptokorrinnivå eller bruker østrogenholdige medikamenter

Høye verdier >800 pmol/L

  • Et svært høyt serum kobalaminnivå i nivå 800-1500 pmol/L hos eldre pasienter uten samtidig substitusjonsbehandling, kan tyde på sykdom
    • Myeloproliferative tilstander, særlig kronisk myelogen leukemi
    • Primær polycytemi
    • Leverskader og hepatocellulært karsinom
    • Nyresvikt
  • Småbarn (1-5 år) har normalt ofte høye kobalaminverdier (500-1200 pmol/L)

Oppfølging av unormalt prøvesvar

  • Både hos yngre og eldre pasienter er årsaken oftest dietært betinget
  • Behandle årsaken med anbefalt kontroll av kobalaminstatus etter 1-2 måneder
    • Behandlingsresponsen bør følges, dette er særlig viktig i tilfeller der det er mistanke om dårlig etterlevelse av tiltak
  • For pasienter med anemi på grunn av vitamin B12 mangel anbefales hematologisk monitorering (retikulocytter etter 1 uke og hemoglobin etter 1-2 måneder)
  • Ved uklare nevrologiske lidelser og lave verdier anbefales lav terskel for å forsøke kobalamin behandling – tHcy og MMA bør da måles før behandling og kontrolleres etter 2-3 uker: reduksjon av tHcy og MMA tyder på at det forelå kobalaminmangel
  • Ved normalt kosthold bør utredning inkludere antistoff mot IF og parietalceller, samt ev. malabsorbsjonsutredning (ulcerøs colitt, Mb Crohn, cøliaki-antistoffer, ev. gastroskopi og tynntarmsbiopsi), kalprotektin i avføring

Pasientinformasjon

  • Vitamin B12, kobalamin

Kilder

Sentrale kilder og kvalitetsvurdering

Referanser

  1. Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen AL, Brito A, Guéant JL, Miller JW, Molloy AM, Nexo E, Stabler S, Toh BH, Ueland PM, Yajnik C. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jun 29;3:17040. PMID: 28660890 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Anne Lise Bjørke Monsen, dr. med., spesialist i barnesykdommer og medisinsk biokjemi, overlege, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland universitetssjukehus, Bergen og førsteamanuensis, Klinisk institutt, Universitetet i Bergen

Tidligere fagmedarbeidere

  • Geir Thue, spesialist i allmennmedisin, dr. med. NOKLUS og Oasen Legesenter, Bergen
  • Sverre Sandberg, overlege ved Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland Sykehus og professor i allmennmedisin, Seksjon for allmennmedisin, Universitetet i Bergen

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.