Homocystein

Definisjon

  • Bruk av testen1-2
    • Homocystein er en metabolsk markør for både folat og kobalaminstatus, og kan brukes alene eller sammen med metylmalonsyre (MMA) i situasjoner der man mistenker folat- og/eller kobalaminmangel, og hvor de vanlige vitaminanalysene gir usikre svar
    • I plasma forekommer homocystein i forskjellige former, både fritt og proteinbundet, oksidert og redusert, og i forskjellige disulfidformer. Ved analyse av homocystein bestemmes som regel den totale mengden av homocystein (tHcy) i redusert form ved å frigjøre homocystein fra proteinbinding og å underkaste alle formene et reduksjonssteg
  • Enhet: Konsentrasjonen av homocystein i plasma måles i mikromol per liter (µmol/L)

Metabolisme

  • Homocystein er en aminosyre som dannes i kroppens celler fra den essensielle aminosyren metionin, som vi får tilført via kosten vesentlig fra animalsk protein
  • Homocystein remetyleres til metionin i en reaksjon der kobalamin er en nødvendig kofaktor og der metylgruppen leveres fra methyltetrahydrofolat
    • En polymorfisme i enzymet 5,10-metyltetrahydrofolatreduktase (MTHFR) er assosiert med redusert dannelse av metyltetrahydrofolat ved lavt serum folat og derav høyt tHcy nivå (50-70 umol/L)
  • Homocystein kan også omdannes til cystationin og videre til cystein i to reaksjoner (transsulfurering) som er vitamin B6-avhengige
    • En defekt i enzymet som omdanner tHcy til cystationin gir svært høye p-tHcy nivå (> 100 umol/L) og gir homocystinuri i sin homozygote form, en autosomal recessiv arvelig sykdom
  • Homocysteinnivået er med andre ord avhengig av flere B-vitaminer og er dermed en metabolsk markør for folat, kobalamin, og i mindre grad vitamin B6-status

Kliniske effekter

Homocystein som uavhengig risikofaktor for hjertekarsykdom?

  • Observasjonsstudier viste at høye homocystein-verdier var forbundet med økt risiko for hjerte- og karsykdom, men påfølgende RCTs kunne ikke bekrefte sammenhengen3
    • Betydningen av høye homocystein-nivåer som risikofaktor for kardiovaskulær sykdom er fortsatt omdiskutert
  • Hos pasienter med påvist hjerte-kar sykdom hjelper det ikke på forekomsten av nye kardiovaskulære hendelser å behandle med B-vitaminer, selv om det oppnås en tydelig senkning av homocysteinnivå. Dette er etter hvert grundig dokumentert i meta-analyser4-5 og store randomiserte forsøk6-7
  • Senkning av homocysteinnivået har heller ingen effekt på kreftinsidens eller total mortalitet5 (Ia)
  • Det er omdiskutert om forhøyet homocystein er en uavhengig risikofaktor for osteoporose eller ikke8-9

NPU-kode

  • NPU04073

Beslutningsgrenser vs. referanseområder

  • Kliniske beslutningsgrenser bør benyttes i stedet for referanseområder når man skal benytte p-homocystein for å vurdere vitamin B-status2
  • Fra 7-årsalderen øker homocystein-nivået gjennom hele livet hos begge kjønn
  • Kvinner har 1-3 µmol/L lavere p-tHcy nivå sammenlignet med menn i samme aldersgruppe frem til menopause. Postmenopausalt vil homocysteinnivået tilnærmes verdiene hos menn
    • Det benyttes vanligvis likevel de samme kliniske beslutningsgrensene for kvinner og menn
  • Grunnet hormonelle endringer har gravide 30-50% lavere homocystein-konsentrasjon i plasma enn ikke-gravide kvinner
    • Det er vanskelig å bruke homocystein som en markør på vitamin B12- og folat-status hos gravide
  • Homocysteinnivået øker også ved redusert nyrefunksjon
    • Ved utredning av B vitaminstatus hos eldre pasienter og hos pasienter med redusert nyrefunksjon bør det samtidig tas: serum kobalamin og/eller folat, plasma tHcy og/eller serum MMA og serum kreatinin
  • Generelt indikerer et lavt tHcy nivå en god B vitamin status, men
    • Hos barn < 5 år er tHcy hovedsaklig en kobalaminmarkør 
    • Hos eldre barn og voksne er tHcy hovedsakelig en folatmarkør

Kliniske beslutningsgrenser jf. Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi2

  • Verdiene er metodeavhengige, konferer utførende laboratoriums aksjonsgrense
  Aldersgruppe, år tHcy, µmol/L 

 

 

Sannsynlig mangel på

folat og/eller vitamin B12

0-3 > 6,5
3-7 > 6,3
8-12 > 8,1
13-15 > 8,6
16-17 > 10,0
18-40 > 12,1
41-60 > 14,2
> 60 > 15,9

Aktuelle indikasjoner

  • Utredning av B-vitaminstatus, spesielt ved grenseverdier av kobalamin og/eller folat
    • Særlig aktuelt ved grenseverdige/suboptimale s-kobalaminverdier (se vitamin B12-mangel) og s-folat under 10 nmol/L
    • Rekvireres og vurderes oftest sammen med metylmalonat (MMA), særlig ved mistanke om B12-mangel
  • Kontroll ved substitusjon med kobalamin eller folat
    • Normalisering bekrefter kobalamin/folatmangel, gjentatte kontroller ikke nødvendig ved fortsatt substitusjon (forutsatt god etterlevelse)
  • Hjerte- og karsykdom
    • Utredning av risikopersoner med familiær opphopning av tidlig (før 50-55 år) hjerte- og karsykdom eller med kjent hyperhomocysteinemi i familien
    • Utredning ved tidlig oppstått arterosklerotisk sykdom (før 50-55 år)
  • Nyresykdom
    • Oppfølging av dialysepasienter og pasienter med nyreinsuffisiens (har høye homocysteinverdier)
  • Mistanke om homocystinuri

Analytisk og biologisk variasjon

  • Analytisk variasjon: 5,7% ved 8 µmol/L
  • Intraindividuell biologisk variasjon: 9%
  • Totalvariasjon (analytisk og biologisk): 10,7%

Prøvetaking

  • Forberedelser
    • Pasienten trenger ikke være fastende i forbindelse med diagnostikk av vitaminmangel
    • For utredning og kontroll av risiko for arterosklerotisk hjerte-karsykdom bør prøvetakingsprosedyrene være standardiserte, blant annet med hensyn til prøvetakingstidspunkt, og pasienten bør være fastende. Dette er nødvendig for å kunne sammenlikne resultater i prøver som er tatt på ulike dager
  • EDTA-plasma. Prøven sentrifugeres, og plasma skilles av innen 30 min etter prøvetaking
  • Dersom umiddelbar sentrifugering ikke er mulig, må prøven oppbevares på is eller i kjøleskap. Plasma må sentrifugeres og avpipetteres innen maks. 4 timer etter prøvetaking

Feilkilder

  • Homocysteinnivået i plasma kan øke i etterkant (8-12 timer) av et proteinrikt måltid
    • Halveringstiden er så lang at et proteinrikt måltid kvelden før kan få innvirkning på blodprøven selv om pasienten har fastet over natten
  • Om prøven blir stående i romtemperatur etter prøvetaking vil homocystein lekke fra blodcellene slik at konsentrasjonen av homocystein i plasma øker
    • Utskillelsen av homocystein fra blodcellene hemmes ved å oppbevare blodprøven kaldt inntil man sentrifugerer og skiller plasma fra blodlegemene

Vurdering av unormalt prøvesvar

Graden av hyperhomocysteinemi kan gi en pekepinn om årsaken

  • Lett hyperhomocysteinemi: mellom klinisk beslutningsgrense (se over) og 30 µmol/L
    • Folat- eller kobalaminmangel, eventuelt vitamin B6-mangel
    • Høy alder
    • Redusert nyrefunksjon
    • Hypothyreose, røyking, inaktiv livsstil, høyt kaffekonsum, overvekt
    • MTHFR-defekter
    • Medikamenter: metformin, syresekresjonshemmere, antiepileptika, neomycin, lystgass, metotreksat og teofyllin
  • Intermediær hyperhomocysteinemi: 31-100 µmol/L
    • Moderat kobalamin- og/eller folatmangel
    • Folatmangel hos pasienter med homozygot MTHFR polymorfisme, prevalens på 8-10% i den norske befolkningen
    • Alvorlig nyresvikt
  • Alvorlig hyperhomocysteinemi: > 100 µmol/L
    • Homocystinuri er en medfødt sykdom (autosomalt recessiv arvegang, homozygot form); sykdomsprevalens i Norge på omkring 1:6400
      • Tilstanden er karakterisert ved mental retardasjon, skjelettforandringer, linseluksasjon, prematur aterosklerose og hyppige tromboembolier
    • Alvorlig vitamin B12-mangel
  • Analytisk og biologisk variasjon2
    • Analytisk variasjon: 5,7% ved 8 µmol/L
    • Intraindividuell biologisk variasjon: 9%
    • Totalvariasjon (analytisk og biologisk): 10,7%

Pasientinformasjon

  • Om homocystein

Kilder

Referanser

  1. Hornung N, Larsen EP, Ødum L, Kjeldsen HC. Homocystein. Lægehåndbogen, sist oppdatert 25.09.2020.
  2. Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi: Homocystein, P. Sist oppdatert 10.11.2021(v. 4.1). www.brukerhandboken.no
  3. Chrysant SG, Chrysant GS. The current status of homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease: a mini review. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2018 Aug;16(8):559-565 . pmid:29979619 PubMed
  4. Bazzano LA, Reynolds K, Holder Kn, He J. Effect of Folic Acid Supplementation on Risk of Cardiovascular Diseases. A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA 2006; 296: 2720-6. PubMed
  5. Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37485 individuals. Arch Intern Med 2010; 170: 1622-31. PubMed
  6. Albert CM, Cook NR, Gaziano M, et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease. JAMA 2008; 299: 2027-36. PubMed
  7. Ebbing M, Bleie Ø, Ueland PM, et al. Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography: A randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 795-804. Journal of the American Medical Association
  8. Rumbak I, Zižić V, Sokolić L, Cvijetić S, Kajfež R, Colić Barić I. Bone mineral density is not associated with homocysteine level, folate and vitamin B12 status. Arch Gynecol Obstet. 2012 Apr;285(4):991-1000. Epub 2011 Sep 15. PMID: 21918881 PubMed
  9. Bahtiri E, Islami H, Rexhepi S, et al. Relationship of homocysteine levels with lumbar spine and femur neck BMD in postmenopausal women. Acta Reumatol Port. 2015 Oct-Dec;40(4):355-62. PMID: 26922199 PubMed
  10. Ueland PM, Schneede J. Måling av metylmalonsyre, homocystein og metionin ved kobalamin- og folatmangel og homocystinuri. Tidsskr Nor Legeforen; 2008,128:690–3.

Fagmedarbeidere

  • Peter D. Jost, spesialist i allmennmedisin, Trondheim

Tidligere fagmedarbeidere

  • Anne Lise Bjørke Monsen, overlege, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland universitetssjukehus, Bergen
  • Geir Thue, spesialist i allmennmedisin, dr. med. NOKLUS og Oasen Legesenter, Bergen
  • Sverre Sandberg, overlege ved Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland Sykehus og professor i allmennmedisin, Seksjon for allmennmedisin, Universitetet i Bergen
  • Jørn Schneede, 1. amanuensis, Avdeling for farmakologi, Armauer Hansens Hus, Universitetet i Bergen

Internasjonale fagmedarbeidere

  • NEL har et samarbeid med redaksjonene i Medibas, Lægehåndbogen og Deximed. Deres artikler og fageksperter er viktige kilder i NELs revisjonsarbeide
  • Lars Ødum, led. overlæge, dr. med., Klinisk biokemisk afdeling, Roskilde Sygehus (Lægehåndbogen)
  • Nete Hornung, Led. overlæge, klinisk lektor, ph.d., Klinisk biokemisk afdeling, Regionshospitalet Randers (Lægehåndbogen)

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.