Alfa1-antitrypsin, gentest

Definisjon

• Alfa₁ -antitrypsin (AAT) er et glykoprotein som produseres i leveren. Gentesten supplerer den kvantitative testen
• AAT regnes blant akuttfaseproteinene
• Konsentrasjonen i blodet øker ved aktive prosesser, særlig inflammasjoner i leveren
  • I motsetning til CRP er AAT en langsom reaktant, som først begynner å stige etter 1-2 døgn
• AAT er den viktigste proteasehemmeren.
  • Hemmingen av nøytrofil elastase og kollagenase er av størst klinisk interesse fordi mangel vil føre til oppløsning av elastiske og kollagene strukturer
• Alfa₁-antitrypsinmangel kan skyldes punktmutasjoner i genet som koder for enzymet
  • Mutasjon i Glu342Lys gir opphav til isoform Z. Denne mutasjonen er mer utbredt i Skandinavia enn i øvrige deler av verden. Rundt 5% av den skandinaviske befolkningen er bærer av denne mutasjonen
  • Mutasjon i Glu264VAl gir opphav til isoform S
• Spesiell klinisk interesse knytter seg til de Pi-typer som medfører nedsatt konsentrasjon av proteasehemmeren. Disse kan være assosiert med tidlig innsettende lungeemfysem. Spesielt gjelder dette Pi-typene ZZ, Z0 og 00

NPU-kode

• NPU19692

Normalområde

• Kvantitativ test
  • Kvinner og menn: 1,0 – 1,7 g/L
• Referanseområdet kan være metodeavhengig
• Når ATT i serum er under nedre referansegrense, utredes tilstanden videre med Pi-typing eller genotyping for Z- og S-mutasjonene

Analytisk og biologisk variasjon

• Analytisk variasjon: 5,0%
• Intraindividuell biologisk variasjon: 5,9%
• Totalvariasjon (analytisk og biologisk): 7,7%

Aktuelle indikasjoner

• Mistanke om arvelig alfa₁-antitrypsinmangel
  • Ved tidlig utvikling av emfysem
  • Ved tidlig utvikling av kronisk obstruktiv lungesykdom
  • Leversykdom hos nyfødte
  • Juvenil cirrhose
  • Hepatocellulært karsinom
  • Astma med irreversibel luftveisobstruksjon, især hos yngre
  • Andre, sjeldnere kliniske manifestasjoner (pannikulitter, vaskulitter)

Prøvetaking

• Gjøres undersøkelsen med spørsmål om nedsatt konsentrasjon eller genetisk variant, bør prøven tas når pasienten ikke har noen form for "aktiv prosess"
• Serum eller plasma
• Vakuumrør uten tilsetning eller vakuumrør med gel
• Dersom det også ønskes gentest, må det i tillegg tas EDTA-blod

Feilkilder

• Ved inflammatoriske tilstander kan AAT-konsentrasjonen øke til normale verdier hos pasienter med heterozygote AAT-varianter. Dette skjer i mindre grad hos pasienter med homozygote varianter
• Ved mistanke om genetisk nedsatt konsentrasjon av AAT må prøven tas når pasienten ikke har noen form for "aktiv prosess"

Vurdering av unormalt prøvesvar

Kvantitativ test

• Høye verdier
  • Ses ved akutte og kroniske inflammasjoner uansett årsak
  • Stigningen er mest uttalt ved inflammasjoner i leverparenkymet
  • Forhøyede verdier kan også ses ved kreft og ved tuberkulose
  • Også hos gravide og ved bruk av østrogener ses høye verdier
• Lave verdier
  • Ses ved en rekke genetiske varianter, særlig ved genotypene ZZ, Z0, SZ, SS og MZ
  • Ved genotype 00 produseres intet AAT
  • Ved alfa1-antitrypsinmangel i homozygot form (det er oftest genotypen ZZ) ses verdier under 0,5 g/L og ofte under 0,1 g/L
  • Ved heterozygote former (genotypen MZ) ses typisk verdier mellom 0,5 g/L og 1,5 g/L, mens andre genotyper (SS, MS, ZS) kan være forbundet med varierende reduksjoner i konsentrasjonene eller helt normale verdier
  • Lave verdier kan også observeres hos pasienter med stort proteintap
  • Verdier under nedre referansegrense bør utredes videre med Pi-typing eller genotyping for Z- og S-mutasjonene

Gentest

• Homozygot mutasjon i Z-allelet (som koder for isoform Z):
  • Medfører 12-13 ganger økt risiko for emfysem eller KOLS
  • 15-47% økt risiko for levercirrhose i voksen alder
  • 15-29% økt risiko for hepatocellulær cancer
• Personer som er heterozygote for mutasjonen (Pi MZ eller Pi SZ), har lett til moderat økt risiko for utvikling av emfysem, især hvis de røyker

Oppfølging av unormalt prøvesvar

• Spesialistoppgave
• Dersom ATT i serum er under nedre referansegrense, bør tilstanden utredes videre med Pi-typing eller genotyping for Z- og S-mutasjonene
• Pi-typing av proteinet kan prinsipielt påvise alle typer, men tolkningen av resultatene krever særlig ekspertise.
• Gentesten er enkel å tyde, og vil entydig identifisere de aller fleste med AAT-mangel, fordi Z- og S-mutasjonene alene er ansvarlige for 95% av all klinisk AAT-mangel