Behandling av MS med rituksimab

Bakgrunn

Rituksimab (MabThera® /Rixathon®(L01X C02) er et antistoff mot CD20. Beslutningsforum har vedtatt fortsettelse av behandling av attakkvis multippel sklerose (RRMS) med rituksimab. Beslutningen er gjort på bakgrunn av fullstendig metodevurdering fra Folkehelseinstituttet. Behandlingen har ikke vært vurdert av Det europeiske legemiddelverket (EMA). Pasientene som behandles med rituksimab skal informeres om at behandlingen gis utenfor godkjent indikasjon («off label»), og må forespørres om de vil registreres i MS-registeret for kvalitetssikring.

Ocrelizumab og ofatumumab, humaniserte antistoffer mot CD20, har begge vist betydelig bedre effekt enn aktiv komparator ved RRMS1. Ocrelizumab reduserte også EDSS-progresjon med om lag 25% ved primær progressiv MS (PPMS) sammenlignet med placebo2. Ocelizumab har fått markedsføringstillatelse for RRMS og tidlig PPMS med inflammatorisk aktivitet, men er av økonomiske årsaker ikke innført av beslutningsforum.

Rituksimab er et «kimært» mus/humant monoklonalt antistoff, med human IgG1 konstant region, mens variabel region er fra mus. Antistoffet gir en eliminasjon av B-lymfocytter i blodet men ha begrenset effekt i sekundært lymfoid vev, og eliminerer ikke plasmaceller.

Antistoffer mot rituksimab forekommer langt hyppigere enn mot det humaniserte ocrelizumab. Forekomsten av antistoffer blir mindre over tid på behandling. Betydningen av antistoffer er hos de fleste pasienter usikker, men kan hos enkelte pasienter redusere behandlingseffekten og utløse serumsyke3.

Aktuell bruk ved MS

  • Attakkpreget MS
  • Progressiv MS med raskt funksjonsfall, attakker og/eller tegn på inflammasjon på MR (kontrastladende eller nyoppståtte lesjoner)

Kontraindikasjoner

  • Alvorlig aktiv infeksjon (som aktiv hepatitt B/C)
  • Aktiv eller latent tuberkulose
  • HIV
  • Alvorlig hjertesvikt klasse 3 og 4
  • Ukontrollert alvorlig hypertensjon
  • Alvorlig immunsvikt
  • Overfølsomhet for preparatet
  • Pasienter med positiv hepatitt B-serologi som ikke skyldes gjennomgått vaksinasjon (men ingen aktiv sykdom) skal henvises til en spesialist i leversykdommer eller infeksjonsmedisin før oppstart mtp forebygging av HBV-aktivering. (Det er vist HBV aktivering hos pasienter som er Hepatitt B overflate ag positive, og hos pasienter som er Hepatitt B kjerne ag positive, men overflate ag negative).

Før behandling

  • Informer pasienten skriftlig og muntlig

  • Informere om registering i Norsk MS-register og innhente samtykke

  • Anamnese for infeksjonsrisiko

  • Kartlegging av graviditetsplaner
  • Blodprøver: Hb, leukocytter med diff.telling og kvantitering av B-celler (flowcytometri), trombocytter, SR, CRP, GT, ALAT, ALP, kreatinin, estimert GFR, IgG, IgM, IgA. Antistoffer mot hepatitt B, C, HIV, og VZV, Quantiferon test (test på cellemediert immunitet mot mycobacterium tuberculosis), evt. hCG. 
    Generelt bør leukocytter være minst 1.5 x109/L og lymfocytter være minst 0.5 x 109/L ved oppstart

  • Pneumokokk (Pneumovax) minst to uker før første infusjon kan vurderes, spesielt hos eldre pasienter og pasienter med stort funksjonstap med økt risiko for luftveisinfeksjoner, dersom det anses forsvarlig å utsette behandlingsstart. 
  • Vurder vaksinasjon mot VZV hos seronegative personer.
  • Vaksinasjon mot sesonginfluensa anbefales alle MS pasienter og om mulig 2 uker før oppstart om dette sammenfaller med sesong for vaksinasjon.

  • Seponer andre sykdomsbremsende medisiner mot MS som følger:
    • Glatirameracetat, interferon og dimetylfumarat: ta siste dose dagen før oppstart rituksimab
    • Teriflunomid: vask ut før oppstart, se egen prosedyre
    • Fingolimod og ozanimod: Lymfocytter bør være stigende eller minst 0.5 x10/L, anbefalt opphold 3-6 uker. OBS: for å redusere risiko for rebound, bør det ikke være lenger opphold enn 6 uker, og behandling med rituksimab bør gis som 500 mg iv som to kurer med 14 dagers mellomrom i stedet for en dose med 1000 mg.
    • Kladribin: Lymfocytter bør være stigende eller minst 0.5 x 109/L
    • Alemtuzumab: Lymfocyttene bør være stigende eller minst 0.5 x 109/L
    • Natalizumab: Rituksimab startes om lag fire uker etter siste dos

Dosering

Mangelfull evidens om optimal dosering. Ved MS brukes vanligvis følgende dosering:

  • Første kur
    • Premedikasjon (for å hindre allergiske reaksjoner av rituksimab): Paracetamol 1 gram x 1 po., cetrizin 10 mg x 1 po., solumedrol 125 mg x 1 iv.

    • Vanligvis 1000mg IV som engangsdose (unntatt ved overgang fra Fingolimod, se over).

  • Repeterte kurer:

    • Vanlig dose ved MS: 500 mg iv hver 6. måned i 2-3 år før individualisering (se under om langtidsbehandling)

Oppfølging mellom kurer

  • MR-kontroll 2-6 mnd. etter første kur for videre sammenligningsgrunnlag, deretter årlige MR-kontroller. Ekstra MR ved mistanke om attakk.

  • Klinisk kontroll etter første behandling, deretter hver 6-12 mnd.

  • Blodprøver før hver kur, og evt. mellom ved infeksjonstegn: IgG, IgM, Hb, leukocytter m diff.telling, trombocytter,, CRP, GT, ALAT, ALP, kreatinin, estimert GFR.

  • Kvantitering av CD19+ B-celler kan til en viss grad brukes til å monitorere biologisk behandlingsrespons, men er ikke en forutsetning for rituksimab-behandling. CD19 utrykkes på alle typer B-celler. Man forventer en tilnærmet full deplesjon av CD19+ B-celler i løpet av de første ukene etter infusjon, og deretter en repopulasjon av naive CD19+ B-celler i løpet av 4-12 måneder. Repopulasjon av naive CD19+ B-celler har usikker betydning for behandlingseffekten.

  • Ved tegn til serumsyke (feber, artralgi og utslett 1-2 uker etter infusjon) bør det måles CD19+ B-celler (vanligvis ikke full deplesjon ved serumsyke) samt antistoffer mot rituksimab (utføres ved Karolinska Institutet, http://ki.se/cns/ada-lab-kicmm) og overgang til annen behandling. 

  • Kirurgiske inngrep: Pasienter kan gjennomgå kirurgiske prosedyrer under behandling med rituksimab, men operatør må informeres om behandlingen og ta nødvendige forholdsregler, som å ha lav terskel for antibiotikaprofylakse.

Individualisert behandling

Individuell vurdering baseres på toleranse (spesielt serumsyke), fall i immunglobuliner, infeksjonstendens og klinisk respons. Vedvarende lave CD19-celler taler også for forlenget doseintervall.

  • Toleranse: Ved tegn til serumsyke (feber, artralgi og utslett 1-2 uker etter infusjon) og manglende fall i CD19+ B-celler bør pasientene tilbys annen behandling, som for eksempel okrelizumab (for tiden ikke tilgjengelig med refusjon i Norge). Ved andre bivirkninger, vurder nytte av medikamentet mot risiko ved medikamentbytte.
  • Deplesjon av CD19+ B-celler: Hos pasienter med detekterbare nivåer av CD19+ B-celler og inflammatorisk aktivitet (attakk eller nye MR-lesjoner), bør det vurderes høyere dose (1000 mg) eller kortere doseringsintervall.
  • Fall i immunoglobuliner. IgG Synker gjennomsnittlig 0,2-0,3 g/L under rituksimab-behandling. Betydelig fall (anslagsvis IgG 1-2 g/L over en periode på 2-3 år) eller IgG lavere enn referansenivået taler for forlenget doseintervall eller overgang til annen behandling. Pasienter med tendens til infeksjoner med bakterielle infeksjoner og/eller IgG<4 g/L bør vurderes for immunglobulinsubstitusjon.
  • Klinisk respons: Det er ikke forventet full effekt av preparatet før rebaseline etter 2-4 måneder. Ved nye attakker, rask sykdomsprogresjon eller tydelig MR-progresjon etter dette, bør det vurderes annen behandlingsstrategi.
    • Ved kliniske attakker og/eller tydelig MR-aktivitet med samtidig CD19+ B-celledeplesjon: vurdere eskalering av behandling, først og fremst med tanke på autolog stamcellebehandling.
  • Langtidsbehandling: Det finnes ikke data på hvordan behandling utover 2-3 år bør doseres. Klinisk erfaring, hovedsakelig fra svenske sentre, tyder på at dosering med 6 og 12 måneders mellomrom gir sammenlignbar effekt4. I spesielle situasjoner, som under Covid19-pandemien og i forbindelse med vaksinering, kan det være hensiktsmessig å utvide intervallet, spesielt for pasienter >65 år til 9-12 måneder eller lenger.
    Det er aktuelt å:
    • fortsette med samme dosering (ung pasient, stabile IgG-nivåer, ikke infeksjonstendens, tidligere høy sykdomsaktivitet)
    • gradvis øke intervallet mellom doseringer til 9 og 12 måneder før utfasing (høyere alder, fallende IgG, infeksjonstendens, mindre aktiv sykdom)
    • avslutte behandlingen (eldre pasient, gradvis klinisk progresjon uten nye MR-forandringer, infeksjonstendens)

Bivirkninger

  • Infeksjoner
    • Reaktivering av tuberkulose, hepatitt eller HIV
    • Andre infeksjoner (UVI, ØLI, hudinfeksjoner). Data fra det svenske MS-registeret tyder på at MS-pasienter som behandles med rituksimab har større risiko for infeksjoner enn pasienter som behandles med fingolimod, natalizumab og interferoner (om lag 2 versus 1.3 per 100 behandlingsår)5.
    • Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Svært sjelden (rammer ca. 1/25 000 av de som får rituksimab for RA). Så langt er det ikke rapportert om PML hos MS-pasienter behandlet med Rituksimab. Pasienter bør informeres om PML og monitoreres jevnlig med tanke på nye nevrologiske symptomer. Det er imidlertid ikke anbefalt å screene på JCV antistoffer i serum. (Hvis slike antistoffer likevel blir påvist, er det i seg selv neppe indikasjon for å avstå fra eller seponere rituksimab).
      • Ved klinisk mistanke om PML - stopp rituksimab-behandling og utred med MR CNS og måling av JCV DNA (PCR) i cerebrospinalvæske (CSF). CSF evt sammen med serum kan analyseres ved OUS (link til remisse ) eller UNN (link til remisse).
  • Lave immunglobuliner. Data fra det svenske MS-registeret tyder på at IgG synker gjennomsnittlig 0.2 g/l per år, men det er stor individuell variasjon og monitrorering av IgG og IgM er derfor nødvendig. Det er uvisst om hypogammaglobulinemi utløst av rituksimab er reversibelt. IgG<4 g/liter medfører betydelig risiko for bakterielle infeksjoner, og det kan være aktuelt med substitusjonsbehandling med intravenøst immunglobulin. Det svenske MS Sällskapet anbefaler at dosen reduseres eller intervallene mellom infusjonene forlenges dersom det tilkommer uttalt fall i IgG (1-2 g/L over 2-3 år), og at behandlingen avbrytes ved raskt synkende IgG de første 1-2 år av behandlingen.
  • Cytopeni (neutropeni, trombopeni, anemi. Late onset neutropenia (nøytrofile <1,5 x 109/L) forekommer hos om lag 3% ved rhematoid artritt. Det er også rapportert ved MS4.  Videre behandling med rituksimab bør utsettes, og behandling med granulocytt kolonistumelerende faktor (GCSF) kan bli aktuelt. Pasienter bør informeres om å søke lege ved alvorlige infeksjonstegn, og innlegges i sykehus dersom det foreligger lave granulocytter.
  • Infusjonsrelaterte (stort sett milde, særlig ved adekvat premedikasjon)
      • Allergiske straks-reaksjoner (protein-utløst) som kommer umiddelbart etter oppstart av infusjonen er svært sjeldne. Frostanfall, frysninger, blodtrykksfall og bronkospasmer som kommer etter en tid (15-60 min) kan forekomme. Årsaken er frisetting av cytokiner ved cellenedbrytning. Se egne retningslinjer om allergisk reaksjon under infusjonsbehandling.
      • Serumsyke skyldes immunkomplekser mellom antistoff mot rituksimab og rituksimab, og gir typisk feber, artritt og utslett 1-2 uker etter infusjon. Forekommer hyppigere ved MS enn ved hematologisk sykdom, sannsynligvis rundt 1%. Typisk finnes høye nivåer av antistoff mot rituksimab og manglende deplesjon av CD19+ B-celler. Behandlingen bør avbrytes. Bytte til annet CD20-antistoff (ocrelizumab) er anbefalt3.
  • Cancer: En registerbasert kohortstudie viste ikke økt risiko for invasiv cancer6.

Vaksinasjon

Personer som behandles med rituksimab har noe reduserte vaksinesresponser. Eventuell vaksinasjon bør fortrinnsvis gjøres minst 2 uker før rituksimabinfusjon og 2 måneder etter rituksimabinfusjon. Levende vaksiner bør unngås hos pasienter mens de er deprivert for B-celler. Ved behov for levende vaksine (som gulfebervaksine) bør pasienten henvises til spesialist i infeksjonssykdommer og risikoen for sykdomsgjennombrudd ved avbrudd i rituksimab-behandling må veies opp mot sykdomsrisiko uten vaksinasjon.

For koronavaksine, se eget kapittel Koronavaksinasjon og MS-behandling.

Graviditet

Det foreligger begrenset dokumentasjon på bruk av rituksimab ved svangerskap, men det er ikke sett fosterskadelig effekt i dyrestudier eller hos barn av kvinner som har vært behandlet kort tid før eller under svangerskap. Hos barn født av mødre behandlet med antistoffer mot CD20 for andre sykdommer enn MS under graviditet er det sett forbigående deplesjon av B-celler hos barnet (https://www.drugs.com/pregnancy/rituksimab.html).
Felleskatalogen angir at man ikke bør bli gravid inntil 12 måneder etter avsluttet behandling. Halveringstiden er 21 dager, og medikamentet vil derfor være eliminert om lag tre måneder etter infusjon. Ettersom passasjen over placentabarrieren er minimal i første del av svangerskapet, anser mange eksperter det som trygt å bli gravid tre måneder etter infusjon. American College of Rheumatology anbefaler ("conditionally recommend") behandlingspause under graviditet7. Klinisk erfaring tilsier at effekten av rituksimab gitt før graviditet vil gi de fleste kvinner god beskyttelse mot MS-sykdommen gjennom graviditeten. Rask behandling anbefales etter fødsel, særlig til kvinner som hadde uttalt inflammatorisk aktivitet før behandlingsstart.

Amming

Begrensede data fra ammende mødre har vist svært liten overgang til morsmelk8, og det er sannsynlig at medikamentet brytes ned i barnets GI-tractus. Begrensede data tyder på at det sannsynligvis er trygt å gi til ammende9. American College of Rheumatology anbefaler ("strongly recommend") amming under behandling med rituksimab7.

Dersom medikamentet gis til ammende, anbefales det å avvente behandlingen til
melkeproduksjonen har kommet godt i gang (1-3 uker), og å unngå Solu-Medrol som premedikasjon dersom man vil amme samme dag som infusjonen blir gitt.

Pasientinformasjon

Link til pasientinformasjon om rituximab ved MS

Kilder

Referanser

  1. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan19;376(3):221-234. pmid:28002679 PubMed
  2. Montalban X, Hauser SL, Kappos L et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):209-220. pmid:28002688 PubMed
  3. Holmøy T, Fogdell-Hahn A, Svenningsson A. Serum sickness following rituksimab therapy in MS. Neurol Clin Practic 2019:9; 61-3 (epup ahead of print)
  4. Hellgren J, Risedal A, Källén K. Rituximab in multiple sclerosis at general hospital level. Rituximab in multiple sclerosis at general hospital level. Acta Neurol Scand 2020.
  5. Luna G1, Alping P1,2, Burman J3, Fink K2, Fogdell-Hahn A2, Gunnarsson M4, Hillert J2, Langer-Gould A5, Lycke J6, Nilsson P7, Salzer J8, Svenningsson A9, Vrethem M10, Olsson T2, Piehl F2,11,12, Frisell T1. Infection Risks Among Patients With Multiple Sclerosis Treated With Fingolimod, Natalizumab, Rituximab, and Injectable Therapies. JAMA Neurol. 2019. pmid:31589278 PubMed
  6. Alping P, Askling J, Burman J, Fink K, Fogdell-Hahn A, Gunnarsson M, Hillert J, Langer-Gould A, Lycke J, Nilsson P, Salzer J, Svenningsson A, Vrethem M, Olsson T, Piehl F, Frisell T. Cancer Risk for Fingolimod, Natalizumab, and Rituximab in Multiple Sclerosis Patients. Ann Neurol 2020. pmid:32056253 PubMed
  7. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE et al. 2020 American College of Rheumatology Guidelines for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Rheumatol. 2020 Apr;72(4):529-556. PMID: 32090480 PubMed
  8. Krysko KM, LaHue SC, Anderson A, Rutatangwa A, Rowles W, Schubert RD, Marcus J, Riley CS, Bevan C, Hale TW, Bove R.. Minimal breast milk transfer of rituximab, a monoclonal antibody used in neurological conditions. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2019. pmid:31719115 PubMed
  9. Ciplea AI, Langer-Gould A, de Vries A, Schaap T, Thiel S, Ringelstein M, Gold R, Hellwig K. . Monoclonal antibody treatment during pregnancy and/or lactation in women with MS or neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020. pmid:32327455 PubMed
  10. Roll P, Dörner T, Tony HP.. Anti-CD20 therapy in patients with rheumatoid arthritis: predictors of response and B cell subset regeneration after repeated treatment.. Arthritis Rheum. 2008. pmid:18512772 PubMed
  11. Juto A, Fink K, Al Nimer F, Piehl F.. Interrupting rituximab treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis; no evidence of rebound disease activity.. Mult Scler Relat Disord. 2019. pmid:31683231 PubMed
  12. Bayer G1, Agier MS2, Lioger B3, Lepelley M4, Zenut M5, Lanoue MC6, Maillot F7, Jonville-Bera AP8.. Rituximab-induced serum sickness is more frequent in autoimmune diseases as compared to hematological malignancies: A French nationwide study. Eur J Intern Med. 2019. pmid:31279430 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Øyvind Thorkildsen, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Trygve Holmøy, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Gro Owren Nygård, spesialist i nevrologi, PhD
  • Åslaug Rudjord Lorentzen, spesialist i nevrologi, PhD
  • Lars Bøe, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.