Fingolimod - Gilenya

OBS

Beslutningsforum har bestemt at det ikke skal startes behandling med Gilenya

Kort om

Fingolimod (Gilenya® (L04A A27)) er en sfingosin-1-fosfat reseptormodulator som blokkerer lymfocyttenes evne til å forlate lymfeknuter og reduserer inflammatorisk respons mot myelin.

Informasjonsmateriell

Se oppdatert informasjonsmateriell for pasienter og helsepersonell i FK

Effekt

Fingolimod har effekt ved RRMS. Årlig attakkrate reduseres med 55% sammenliknet med placebo1 og med 48% sammenliknet med interferon beta-1a2, og progresjon av varig funksjonssvikt over 2 år reduseres med ca 30% sammeliknet med placebo (evidens av høy kvalitet). Langtidsdata viser også god effekt og safety3-5 (class IV)

Indikasjoner

  • Gilenya er et andre-linje medikament for voksne og barn over 10 år.
  • RRMS med høy sykdomsaktivitet til tross for behandling med et førstelinje medikament.
  • Kan være aktuelt som første valg ved raskt utviklende alvorlig RRMS, definert ved ≥ 2 funksjonsnedsettende attakk i løpet av ett år, og med ≥ 1 Gd+ lesjoner påvist ved MRI av hjernen eller en signifikant økning i antall T2-lesjoner sammenliknet med tidligere nylig MR-undersøkelse.
  • Ikke indisert ved klinisk isolert syndrom – CIS.
  • Ikke indisert ved progressiv MS uten attakk aktivitet.

Kontraindikasjoner

  • skal ikke brukes av gravide kvinner eller fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon.
  • kjent immunsviktsyndrom
  • økt risiko for opportunistiske infeksjoner, inkludert immunkomprimerte pasienter (inkludert de som får immunsuppressiv behandling på nåværende tidspunkt eller de som er blitt immunkomprimerte etter foregående behandling)
  • alvorlige infeksjoner, aktive kroniske infeksjoner (hepatitt, tuberkulose)
  • kjent aktiv malignintet
  • alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C);
  • i de foregående 6 månedene har hatt hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, hjerneslag/transitorisk iskemisk anfall (TIA), dekompensert hjertesvikt (krever inneliggende pasientbehandling) eller New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV hjertesvikt;
  • alvorlige hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling med klasse Ia eller klasse III atiarytmiske legemidler;
  • andregrads Mobitz type II atrioventrikulær (AV)-blokk eller tredjegrads AV-blokk eller syk sinus syndrom, hvis de ikke har pacemaker;
  • en QTc-intervall ≥ 500 msek;
  • Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene.

Ikke anbefalt (vurderes bare etter nøye risiko-/nytteanalyse og råd fra kardiolog)

  • Søk råd fra kardiolog angående tilfredsstillende overvåkning av første dose ved: (overvåkning minst over natten anbefales)
    • QT forlengelse [(QTc > 470 msek. (voksne kvinner), QTc > 460 msek. (pediatriske jenter) eller > 450 msek. (pediatriske og voksne menn)],)
    • Bradyarytmi (inkl. sinoatrielt hjerteblokk, tidligere symptomatisk bradykardi)
    • Alvorlig ubehandlet søvnapnè
    • Signifikant hjertesykdom (inkl iskemisk hjertesykdom (inkl angina pectoris), tidligere hjerteinfarkt, hjertesvikt, tidligere hjertestans)
    • Ukontrollert hypertensjon
    • Cerebrovaskulær sykdom
    • Gjentatte synkoper
  • Søk råd fra kardiolog angående mulighet for bytte til legemidler som ikke senker hjertefrekvensen ved bruk av: (dersom endring av legemidler ikke er mulig forleng overvåkningen minst over natten)
    • Betablokkere
    • Hjertefrekvensreduserende kalsiumkanalblokkere (feks verapamil, diltiazem, eller ivabradin)
    • Andre substanser som senker hjertefrekvensen (feks digoksin, antikolinesteraser, eller pilokarpin)

Forsiktighet

  • >65 år eller <18 år
  • Diabetes

Bivirkninger

  • Hyppige: Hodepine, influensa, diaré, ryggsmerter, forhøyede leverprøver, lymfopeni (20-30% reduserte verdier). Noen kan ha lymfopeni som vedvarer over en mnd.
  • Risiko for medfødte misdannelser hos fostre
  • Mulige ifl FK: Herpesvirusinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon, gastroenteritt, soppinfeksjon, pneumoni, lymfo og cytopeni, depresjon, svimmelhet, parestesi, migrene, makulaødem, bradykardi, AV -blokk, hypertensjon, hoste, dyspné, eksem, hårtap, kløe, asteni, økte triglycerider, vektreduksjon, lave nøytrofile.
  • PML: Det er rapportert ca 6 tilfeller av PML 67. Prevalens 1.7 per 100000. 
  • Det er rapportert to fatale tilfeller av hemofagocyttisk syndrom (HPS), et potensielt livstruende hyperinflammatorisk syndrom. HPS kjennetegnes av feber, asteni, hepato-splenomegali, evt leversvikt og åndenød, progressiv cytopeni, markert forhøyet serumferritin, hypofibrinogenemi, koagulopati, hyponatremi
  • Det er rapportert noen tilfeller av alvorlig MS utvikling til tumefactiv MS etter oppstart med Gilenya8
  • Det er rapportert et tilfelle av ventrikkeltachycardi 3 uker etter oppstart av Gilenya hos en pasient som tidligere hadde fått mitoxantrone9
  • Det er rapportert to tilfeller med kryptokokk meningoencefalitt hos ellers friske pasienter under Gilenyabehandling10,11
  • Det er rapportert et tilfelle av herpes simplex encefalitt under Gilenyabehandling12.
  • Cancer: Det er rapportert tilfeller av basalcellekarsinom, lymfom, malignt melanom13 og kaposis sarkom under Gilenyabehandling. En registerbasert kohort studie viste mulig høyere risiko for cancer under Gilenyabehandling14
  • Leverskade: Der er rapportert tilfeller av akutt leversvikt som krevde levertransplantasjon og tilfeller av klinisk signifikant leverskade
  • Risiko for alvorlig tilbakefall ved seponering: En studie rapporterte at ca 10 % fikk alvorlig tilbakefall (mer sykdomsaktivitet enn før oppstart) 4-16 uker etter seponering av fingolimod15

Før behandling

  • Sjekke indikasjon/kontraindikasjoner
  • Grundig informasjon (skriftlig og muntlig) om mulig effekt og bivirkninger til pasienten
  • For fertile kvinner:
    • Informere om risikoen for skadelige effekter på foster forbundet med fingolimodbehandling
    • Negativ graviditetstesttest skal foreligger før behandlingsoppstart 
    • Sikker prevensjon under behandling og i 2 mnd etter avsluttet behandling
  • Blodtrykksmåling og EKG
  • Nylig (≤ 3 mnd) MR undersøkelse
  • Nøye anamnese mtp medikamenter, hjertesykdom, øyesykdom, diabetes.
    Ved diabetes eller tidligere uveitt skal pasienten undersøkes hos øyelege før oppstart
  • Kontroll av følgende blodprøver siste 6 mnd: LPK m/diff, Hb, TPK, CRP, ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT, bilirubin, Kreatinin, GFR, Hba1c, elektrolytter. Lymfocytter < 1.6 og BMI < 18.5 kg/m2 (kun kvinner) gir økt risiko for lymfopeni under behandling og disse pasientene bør følges nøye16.
  • Kartlegge Varicella Zoster status.
    Dersom ikke positiv serologi bør pasienten vaksineres. (Ved levende/levende svekkede vaksiner anbefaler man å vente 1 måned etter vaksinering før oppstart med Gilenya. Varicellavaksinen som brukes i Norge (og i mange andre land) krever to doser med 6 ukers mellomrom, dvs at det går 6 uker+ 1 mnd før pasienter som ikke har hatt varicella eller er tidligere vaksinert kan starte med Gilenya). (Bør også vente minst 1 mnd etter siste høydose steroidkur før vaksine17).
  • Hudundersøkelse med tanke på basalcellekarsinom
  • EDSS, Symbol Digit Modalities Test (SDMT) og eventuelt Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC).
  • Utfør oftalmologisk undersøkelse hos pasienter med tidligere uveitt eller diabetes mellitus
  • Behandlingen skal gis som monoterapi
  • Utsett start ved alvorlig infeksjon
  • Seponer og evt vask ut andre immunmodulerende midler. Se hovedregler for medikamentskifter og utvasking

Ved første dose

Første dose fingolimod (Gilenya®, 0.5 mg) gies på sykehus og pasienten overvåkes i seks timer etter førstegangs tablettinntak.

  • 12 kanals EKG ved behandlingsstart (baseline) og 6 timer etter første dose
  • Kontinuerlig 6-timers EKG overvåkning
  • Puls og blodtrykk registreres før oppstart og hver time
  • Ved kardial påvirkning skal overvåkningen fortsette inntil symptomene har opphørt. Produsenten anbefaler følgende kriterier for utvidet overvåkning:
    • Overvåkning minst over natta og ved andre dose av Gilenya® hvis:
      • Farmakologisk intervensjon nødvendig i overvåkningsperioden
    • Overvåkning minst over nattaen til tilstanden er opphørt hvis:
      • Tredjegrads AV blokk på noe tidspunkt
      • Tilstedeværelse av følgende ved slutten av overvåkningsperioden etter første dose
        • Hjertefrekvensen etter 6 timer er < 45 slag per minutt hos voksne, < 55 slag per minutt hos pediatriske pasienter fra 12 år og over, eller < 60 slag per minutt hos pediatriske pasienter fra 10 år og under 12 år, eller dersom EKG ved 6 timer etter første dose viser andregrads eller høyere grads AV-blokk, eller dersom det viser et QTc-intervall ≥ 500 msek
        • Nyoppstått andregrads eller høyere grads AV blokk
    • Forlenget overvåkning i minst 2 timer til hjertefrekvensen stiger hvis:
      • Hjertefrekvensen på slutten av 6-timers perioden er den laveste som er målt etter inntak av første dose
  • Mulighet for tilkalling av akutt team. Atropin, Isoprenalin tilgjengelig for behandling av ev. AV blokk. Link til overvåkningsskjema

Dersom ingen komplikasjoner kan pasienten forsette behandlingen hjemme etter første dose. Pasienten får med seg resept, blodprøverekvisisjoner, kontrolltime, informasjonskort og epikrise sendes samme dag til ansvarlig allmennpraktiker.

Kontroller under behandling

  • For fertile kvinner: 
    • Sikker prevensjon under behandling og i 2 mnd etter avsluttet behandling. 
    • Behandling med fingolimod avsluttes to måneder før planlegging av graviditet
    • Dersom en kvinne blir gravid under behandling
      • må behandling med fingolimod seponeres
      • bør medisinsk rådgivning gis angående risikoen for skadelige effekter på fosteret
      • bør svangerskapet følges nøye og ultralydundersøkelser bør utføres
      • graviditet oppstått under behandling skal rapporteres til Novartis (tlf 23052000) eller til graviditetsregisteret.
  • Øyebunns undersøkelse etter 3-4 mnd (alle), regelmessig ved tidligere uveitt og diabetikere, eller ved øye symptomer under behandling (avslutt behandlingen ved makulaødem). Oppfordre pasienten til å rapportere synsforstyrrelser.
  • Blodtrykksmåling anbefales etter måned 1, 3, 6 (ved blodprøvekontroll/pol klin konsultasjon). Hos pasienter med erkjent hypertensjon må hyppigere kontroll vurderes
  • Hematologisk status 3 mnd etter behandlingsstart, og deretter minst en gang i året. Lymfocytter <0.2x109/l bør føre til seponering.
  • Leverfunksjonsprøver inkl. s-bilirubin, skal taes ved måned 1, 3, 6, 9 og 12 og deretter regelmessig i inntil 2 måneder etter seponering av fingolimod.
    • Ved kliniske symptomer som tyder på leverskade: det bør raskt tas prøver av leverenzymer og s-bilirubin, og fingolimod bør seponeres dersom signifikant leverskade bekreftes. (symptomer på leversvikt: kvalme, oppkast, magesmerter, utmattelse, anoreksi, mørk urin, gulsot)
    • Ved fravær av kliniske symptomer.
      • hvis levertransaminaser > 3 ganger øvre referensegrense og <5 ganger øvre referensegrense uten samtidig økning i s-bilirubin, bør hyppigere overvåking igangsettes, inkl. overvåking av s-bilirubun og ALP
      • hvis levertransaminaser > 5 ganger øvre referensegrense eller > 3 ganger øvre referensegrense og det samtidig er stigning i s-bilirubin, bør fingolimod seponeres. Dersom serumnivåene går tilbake til normalverdier, kan fingolimod startes opp igjen etter en grundig vurdering av nytte og risiko.
  • Regelmessig hudundersøkelse med tanke på basalcellekarsinom, minst årlig. Henvise til hudlege ved mistenkelige lesjoner.
  • PML: Vær obs på PML ved utvikling av nye nevrologiske symptomer eller MR funn suspekt på PML. Seponer Gilenya til mistanken evt er avkreftet. Se tiltak ved mistanke om PML i kapittel om natalizumab
  • Dersom infeksjonstegn, må pasienten gå til lege og ta blodprøver (Leukocytter m/diff, Hb, CRP), urin stix og lytte på hjerte og lunger og starte antibikrobiell behandling dersom indisert. Dette gjelder også innen 2 mnd etter seponering av preparatet. Obs kryptokokkmeningitt. Seponer fingolimod ved alvorlige infeksjoner
  • VZV infeksjon under behandling18: Samtidig behandling med steroider øker risikoen for VZV reaktivering. Ved ukomplisert VZV anbefales behandling med oral famcicolvir eller valacyclovir. Ved komplisert herpes zoster (multidermatomal, encefalitt, myelitt eller meningitt) IV acyclovir. Fingolimod har så lang halvveringstid at det ikke anbefales å seponere ved ukomplisert VZV. Ved komplisert VZV infeksjoner bør fingolimod seponeres.
  • Lymfocytter < 0,2 x 109/L; seponere behandlingen.
  • Kontakte lege ved hjertesymptomer
  • Klinisk kontroll hver 6 mnd
  • MR kontroll etter 3-6 mnd ("rebaseline") og deretter hvert 1-2 år og ved klinisk mistanke om suboptimal effekt.
  • Samme overvåkning av første dose som ved behandlingsoppstart anbefales når behandlingen avbrytes i
    • 1 dag eller mer i løpet av de 2 første ukene med behandling
    • mer enn 7 dager i løpet av 3. og 4. uke med behandling
    • mer enn 2 uker etter en måned med behandling
  • Dersom behandlingen avbrytes i en kortere periode enn angitt over, bør behandlingen fortsettes med neste dose som planlagt
  • Obs ved samtidig bruk av CYPF42 induserende legemidler (makrolider, antimycotika, proteasehemmere)
  • Kortikosteroider kan gis etter vanlige retningslinjer ved moderate til alvorlige attakker, men ikke mer enn i 5 dager
  • Vaksinering:
    • Kan være mindre effektivt opptil 2 mnd etter avsluttet behandling med Gilenya19.

Ved levende/levende svekkede vaksiner anbefaler man å vente 1 måned etter vaksinering før oppstart med Gilenya mens det for de som bruker Gilenya, anbefales å stoppe behandling i to måneder og vente en måned før behandlingen gjenopptas.

Spesielt for pediatriske pasienter:

Følgende bør vurderes:

  • Leger bør evaluere Tanner stadie og måle høyde og vekt i henhold til standardbehandling
  • Forholdsregler bør tas under første dosering med GILENYA og når pasienter bytter fra daglig dosering på 0,25 mg til 0,5 mg
  • Depresjon og angst er kjent å forekomme hyppigere i populasjonen med multippel sklerose og er også rapportert hos pediatriske pasienter behandlet med GILENYA
  • Veiledning i kardiovaskulær overvåkning
  • Pasienter bør sørge å overholde medisinering og unngå feilbruk, særlig med tanke på behandlingsavbrudd, og gjenta kardiovaskulær overvåkning
  • Tegn og symptomer på infeksjon
  • Veiledning om anfallsovervåkning

Seponering

  • Indikasjoner
    • Suboptimal effekt: Les mer
    • Intraktable bivirkninger eller allergi
    • Lymfocytter < 0,2 x 109/L
    • Utvikling av sekundær progressiv MS: Ved utvikling til sekundær progressiv MS uten inflammatorisk aktivitet vurder seponering fordi immunmodulerende behandling ikke har effekt på progresjon i denne fasen
    • Graviditet. Les mer. Planlagt eller bekreftet graviditet. Fingolimod-behandling skal avsluttes 2 måneder før graviditet.
    • Risiko for alvorlig tilbakefall ved seponering: En studie rapporterte at ca 10 % fikk alvorlig tilbakefall (mer sykdomsaktivitet enn før oppstart) 4-16 uker etter seponering15
  • Utvaskingsperiode:link til kapittel om utvasking ved skifte av immunmodulernede MS behandling
  • Lymfocytttallet vil vanligvis normalisere seg innen 1-2 mnd etter seponering av Gilenya, men det er rapportert pasienter som har langvarig redusert lymfocytt tall.

Kilder

Referanser

  1. Kappos L, Radue EW, O'Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin P; FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362: 387-401.
  2. Khatri B, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Kappos L, Montalban X, Pelletier J, Stites T, Wu S, Holdbrook F, Zhang-Auberson L, Francis G, Cohen JA; TRANSFORMS Study Group. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol 2011; 10: 520-9.
  3. Montalban X, Comi G, Antel J, O'Connor P, de Vera A, Cremer M, Sfikas N, von Rosenstiel P, Kappos L. Long-term results from a phase 2 extension study of fingolimod at high and approved dose in relapsing multiple sclerosis. J Neurol. 2015 Sep 4 . pmid:26338810 PubMed
  4. Cohen JA, Khatri B, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Montalban X, Pelletier J, Stites T, Ritter S, von Rosenstiel P, Tomic D, Kappos L; TRANSFORMS (TRial Assessing injectable interferoN vS. FTY720 Oral in RRMS) Study Group. Long-term (up to 4.5 years) treatment with fingolimod in multiple sclerosis: results from the extension of the randomised TRANSFORMS study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Jun 25 . pmid:26111826 PubMed
  5. Kappos L, O'Connor P, Radue EW, Polman C, Hohlfeld R, Selmaj K, Ritter S, Schlosshauer R, von Rosenstiel P, Zhang-Auberson L, Francis G. Long-term effects of fingolimod in multiple sclerosis: the randomized FREEDOMS extension trial. Neurology. 2015 Apr 14;84(15):1582-91 . pmid:25795646 PubMed
  6. Gyang T et al. Fingolimod-associated PML in a patient with prior immunosuppression. Neurolgy 2016; May 10: 143-1845.
  7. Calic Z, Cappelen-Smith C, Hodgkinson SJ, McDougall A, Cuganesan R, Brew BJ. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy-immune reconstitution inflammatory syndrome with intravenous immunoglobulin in a patient with multiple sclerosis treated with fingolimod after discontinuation of natalizumab. J Clin Neurosci 2015; 22: 598-600. pmid:25523125 PubMed
  8. Pilz G, Harrer A, Wipfler P, Oppermann K, Sellner J, Fazekas F, Trinka E, Kraus J.. Tumefactive MS lesions under fingolimod: a case report and literature review.. Neurology 2013; Nov 5;81(19):: 1654-8. pmid:24097813 PubMed
  9. Castillo-Trivino T, Lopetegui I, Alarcón-Duque JA, López de Munain A, Olascoaga J. Ventricular tachycardia on chronic fingolimod treatment for multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Aug;86(8):931-2 . pmid:25835036 PubMed
  10. Lutz Achtnichts, MD; Otilia Obreja, MD, PhD; Anna Conen, MD; Christoph A. Fux, MD; Krassen Nedeltchev, MD. Cryptococcal Meningoencephalitis in a Patient With Multiple Sclerosis Treated With Fingolimod. JAMA Neurol. 2015 Oct 1;72(10):1203-5 . pmid:26457631 PubMed
  11. Huang D. Disseminated cryptococcosis in a patient with multiple sclerosis treated with fingolimod. Neurology. 2015 Sep 15;85(11):1001-3 . pmid:26291283 PubMed
  12. Pfender N, Jelcic I, Linnebank M, Schwarz U, Martin R. Reactivation of herpesvirus under fingolimod: A case of severe herpes simplex encephalitis. Neurology. 2015 Jun 9;84(23):2377-8 . pmid:25957334 PubMed
  13. Killestein J, Leurs CE, Hoogervorst ELJ, van Eijk J, Mostert JP, van den Eertwegh AJM, Uitdehaag BMJ. Five cases of malignant melanoma during fingolimod treatment in Dutch patients with MS.Neurology. 2017 Aug 29;89(9):970-972. PMID: 28768850 PubMed
  14. Alping P, Askling J, Burman J, Fink K, Fogdell-Hahn A, Gunnarsson M, Hillert J, Langer-Gould A, Lycke J, Nilsson P, Salzer J, Svenningsson A, Vrethem M, Olsson T, Piehl F, Frisell T. Cancer Risk for Fingolimod, Natalizumab, and Rituximab in Multiple Sclerosis Patients. Ann Neurol 2020. pmid:32056253 PubMed
  15. Hatcher SE1, Waubant E1, Nourbakhsh B1, Crabtree-Hartman E1, Graves JS1.. Rebound Syndrome in Patients With Multiple Sclerosis After Cessation of Fingolimod Treatment. JAMA Neurol. 2016 Jul 1;73(7):790-4 . pmid:27135594 PubMed
  16. Warnke C, Dehmel T, Ramanujam R, Holmen C, Nordin N, Wolfram K, Leussink VI, Hartung HP, Olsson T, Kieseier BC. Initial lymphocyte count and low BMI may affect fingolimod-induced lymphopenia. Neurology 2014; 23: 2153-7. pmid:25361781 PubMed
  17. Arvin AM, Wolinsky JS, Kappos L, Morris MI, Reder AT, Tornatore C, Gershon A, Gershon M, Levin MJ, Bezuidenhoudt M, Putzki N. Varicella-zoster virus infections in patients treated with fingolimod: risk assessment and consensus recommendations for management. JAMA Neurol 2015; 72: 31-9. pmid:25419615 PubMed
  18. Tyler KL. Fingolimod and risk of varicella-zoster virus infection: back to the future with an old infection and a new drug. JAMA Neurol 2015; 72: 10-3. pmid:25420159 PubMed
  19. Kappos L, Mehling M, Arroyo R, Izquierdo G, Selmaj K, Curovic-Perisic V, Keil A, Bijarnia M, Singh A, von Rosenstiel P. Randomized trial of vaccination in fingolimod-treated patients with multiple sclerosis. Neurology 2015; 84: 872-9. pmid:25636714 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Øivind Fredvik Torkildsen, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Lars Bø, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

Tidligere fagmedarbeidere

  • Kjell-Morten Myhr, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.