Azatioprin (Imurel)

Link til pasientinformasjon om azatioprin
Link til  pasientinformasjoner om div legemidler fra Norsk Revmatologisk forening
Se artikkel med praktiske råd for bruk i nevrologien1

Viktig om metabolisme

Azatioprin er et mye brukt immunsupprimerende medikament som hindrer purin syntesen. Medikamentet absorberes raskt fra tarm (krysser ikke blod-hjernebarrieren), og omdannes raskt til 6-mercaptopurin (6-MP) som er den aktive metabolitten, og andre imidazol derivater. 6-mercaptopurin metaboliseres videre til bla 6-thioguanin nukleotider (6-TGN) som også er viktig for den immunsuppressive effekten. TPMT (​Tiopurin-metyltransferase) som er et viktig enzym i metabolismen har forskjellig enzymaktivitet avhengig av pasientens genotype. 89% har normal enzymaktivitet, 11% er heterozygote for TPMT mutasjoner og har redusert enxzymaktivitet. Ca 0,3% er homozygote for mutasjonen og har komplett enzym mangel. Disse har høyest risiko for alvorlige bivirkninger med standard dosering1

Indikasjoner 

Forskjellige autoimmune sykdommer (MG, CIDP, MMN, NMO, vaskulitt, autoimmun encefalitt, nevrosarkoidose, LEMS). Ofte brukt som prednisolonsparende medikament. 

Bivirkninger

  • allergisk reaksjon (influensaliknende symptomer)
  • levertoksisitet
  • leukopeni
  • beinmargssuppresjon - leukopeni og trombocyttopeni (særlig ved TPMT mangel)
  • kvalme
  • økt risiko for virale, bakterielle og soppinfeksjoner
  • risiko for malign sykdom ? sannsynligvis svært liten, men mulig økt forekomst av hudkreft (pas bør bruke UV beskyttelse)

Interaksjoner

Viktig å huske interaksjon med allopurinol (redusert dose), ACE hemmer og warfarin. Sjekk ellers i interaksjoner.no. 

Dose og effekt 

  • Vanlig dose azatioprin (Imurel® (L04A X01)):  2,0-2,5 mg/kg/døgn
    • Start med 0,5-1,0 mg/kg/døg, øk over 3-4 uker til  2,0-2,5 mg/kg/døgn
    • Pas med ekstrem kroppsvekt (BMI under 18 eller over 30kg/m2) har økt risiko for toksiske effekter pga overdosering.
    • Bruk ev metabolittmålinger (se under) for å estimere effekt og unngå toksisitet. 
  • OBS ! Effekten kan starte ila uker, men det kan ta opptil 18 mnd før terapeutisk og prednisolonsparende effekt inntreffer for fullt.

Azatioprin hos fertile kvinner

Det regnes som trygt å bruke azatioprin under svangerskap og ved amming2. Men ikke start under svangerskap

Før oppstart

  • Blodprøver: Hb, leukocytter med diff.telling, IgA, IgG, IgM, trombocytter, CRP, kreatinin, ALAT, ASAT, Hepatitt B serologi, VZV antistoffer, HIV, EBV
  • Mål TPMT:
    • ved lett redusert nivå bør dosen reduseres, ved svært lavt nivå er azatioprin kontraindisert.
  • Pneumokokkvaksine

Kontrollopplegg - blodprøver

  • Blodprøver: Hb, leukocytter med diff.telling, IgG, IgA, IgM, trombocytter, CRP, kreatinin, ALAT, ASAT
    • Hver 14. dag inntil 6 uker etter at stabil dose er oppnådd til stabil dose er oppnådd, deretter hver mnd i 3 mnd, og videre hver 3 mnd 
      • Mange får doserelatert økning i MCV og leukopeni, ser ut til å være korrelert med effekt, kan brukes som indikator på drug adhenrens
      • Lymfocytter < 0,5x109/L: reduser dosen
      • Totalt antall leukocytter < 1,5x109/L: seponer
      • Levertransaminaser 2 X øvre normal: vureder seponering, eller gjør metabolittmåling (se under) 
  • Metabolittmåling i blod1: 6-MMP og 6-TGN. Link til rekvisisjon Klinisk farmakologi OUS. Se evt Farmakologiportalen
    • kan være aktuelt for alle, men særlig hos de som ser ut til å respondere dårlig på behandling eller der man er særlig redd for toksisitet
    • Sjekk 4 uker etter oppstart/doseøkning, så etter 12-16 uker, så årlig
    • Tolkninger
      • Terapeutisk nivå av 6-TGN men fremdelses aktiv sykdom: vurder medikamentskifte
      • Lavt nivå av 6-TGN (<235 pmol/8x108) og MMP (<5700 pmol/8x108: rom for doseøkning
      • Høyt nivå av begge: reduser dosen
      • Svært lavt nivå av 6-TGN og 6-MMP: dårlig adherens
      • Lavt nivå av 6-TGN og høyt nivå av 6-MMN (ratio MMN/TGN >11): hypermetylering og risiko for levertoksisitet. Mulig å redusere dosen, splitte dosen eller gi Allopurinol (se artikkel1)

Vaksiner

Unngå levende vaksiner. Pneumokokkvaksine før oppstart. Influensavaksine årlig.

Aktuelle refusjonskoder

  • M30 Polyarteritis nodosa og beslektede tilstander
  • M35 Annen systemisk affeksjon av bindevev

Kilder

Referanser

  1. McWilliam M1, Khan U2.. Azathioprine and the neurologist.. Pract Neurol. 2019. pmid:31444234 PubMed
  2. Sussman J, Farrugia ME, Maddison P, Hill M, Leite MI, Hilton-Jones D.. Myasthenia gravis: Association of British Neurologists' management guidelines.. Pract Neurol. 2015; Jun;15(3):: 199-206. pmid:25977271 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.