Azatioprin (Imurel)

Link til pasientinformasjon om azatioprin
Link til  pasientinformasjoner om div legemidler fra Norsk Revmatologisk forening
Se artikkel med praktiske råd for bruk i nevrologien¹

Viktig om metabolisme

Azatioprin er et mye brukt immunsupprimerende medikament som hindrer purin syntesen. Medikamentet absorberes raskt fra tarm (krysser ikke blod-hjernebarrieren), og omdannes raskt til 6-mercaptopurin (6-MP) som er den aktive metabolitten, og andre imidazol derivater. 6-mercaptopurin metaboliseres videre til bla 6-thioguanin nukleotider (6-TGN) som også er viktig for den immunsuppressive effekten. TPMT (​Tiopurin-metyltransferase) som er et viktig enzym i metabolismen har forskjellig enzymaktivitet avhengig av pasientens genotype. 89% har normal enzymaktivitet, 11% er heterozygote for TPMT mutasjoner og har redusert enxzymaktivitet. Ca 0,3% er homozygote for mutasjonen og har komplett enzym mangel. Disse har høyest risiko for alvorlige bivirkninger med standard dosering¹. 

Indikasjoner 

Forskjellige autoimmune sykdommer (MG, CIDP, MMN, NMO, vaskulitt, autoimmun encefalitt, nevrosarkoidose, LEMS). Ofte brukt som prednisolonsparende medikament. 

Bivirkninger

• allergisk reaksjon (influensaliknende symptomer)
• levertoksisitet
• leukopeni
• beinmargssuppresjon - leukopeni og trombocyttopeni (særlig ved TPMT mangel)
• kvalme
• økt risiko for virale, bakterielle og soppinfeksjoner
• risiko for malign sykdom ? sannsynligvis svært liten, men mulig økt forekomst av hudkreft (pas bør bruke UV beskyttelse)

Interaksjoner

Viktig å huske interaksjon med allopurinol (redusert dose), ACE hemmer og warfarin. Sjekk ellers i interaksjoner.no. 

Dose og effekt 

• Vanlig dose azatioprin (Imurel® (L04A X01)):  2,0-2,5 mg/kg/døgn
  • Start med 0,5-1,0 mg/kg/døg, øk over 3-4 uker til  2,0-2,5 mg/kg/døgn
  • Pas med ekstrem kroppsvekt (BMI under 18 eller over 30kg/m²) har økt risiko for toksiske effekter pga overdosering.
  • Bruk ev metabolittmålinger (se under) for å estimere effekt og unngå toksisitet. 
• OBS ! Effekten kan starte ila uker, men det kan ta opptil 18 mnd før terapeutisk og prednisolonsparende effekt inntreffer for fullt.

Azatioprin hos fertile kvinner

Det regnes som trygt å bruke azatioprin under svangerskap og ved amming². Men ikke start under svangerskap

Før oppstart

• Blodprøver: Hb, leukocytter med diff.telling, IgA, IgG, IgM, trombocytter, CRP, kreatinin, ALAT, ASAT, Hepatitt B serologi, VZV antistoffer, HIV, EBV
• Mål TPMT:
  • ved lett redusert nivå bør dosen reduseres, ved svært lavt nivå er azatioprin kontraindisert.
• Pneumokokkvaksine

Kontrollopplegg - blodprøver

• Blodprøver: Hb, leukocytter med diff.telling, IgG, IgA, IgM, trombocytter, CRP, kreatinin, ALAT, ASAT
• Hver 14. dag inntil 6 uker etter at stabil dose er oppnådd til stabil dose er oppnådd, deretter hver mnd i 3 mnd, og videre hver 3 mnd 
• • • Mange får doserelatert økning i MCV og leukopeni, ser ut til å være korrelert med effekt, kan brukes som indikator på drug adhenrens
    • Lymfocytter < 0,5x10⁹/L: reduser dosen
    • Totalt antall leukocytter < 1,5x109/L: seponer
    • Levertransaminaser 2 X øvre normal: vureder seponering, eller gjør metabolittmåling (se under) 
• Metabolittmåling i blod¹: 6-MMP og 6-TGN. Link til rekvisisjon Klinisk farmakologi OUS. Se evt Farmakologiportalen
  • kan være aktuelt for alle, men særlig hos de som ser ut til å respondere dårlig på behandling eller der man er særlig redd for toksisitet
  • Sjekk 4 uker etter oppstart/doseøkning, så etter 12-16 uker, så årlig
  • Tolkninger
    • Terapeutisk nivå av 6-TGN men fremdelses aktiv sykdom: vurder medikamentskifte
    • Lavt nivå av 6-TGN (<235 pmol/8x10⁸) og MMP (<5700 pmol/8x10⁸: rom for doseøkning
    • Høyt nivå av begge: reduser dosen
    • Svært lavt nivå av 6-TGN og 6-MMP: dårlig adherens
    • Lavt nivå av 6-TGN og høyt nivå av 6-MMN (ratio MMN/TGN >11): hypermetylering og risiko for levertoksisitet. Mulig å redusere dosen, splitte dosen eller gi Allopurinol (se artikkel¹)

Vaksiner

Unngå levende vaksiner. Pneumokokkvaksine før oppstart. Influensavaksine årlig.

Aktuelle refusjonskoder

• M30 Polyarteritis nodosa og beslektede tilstander
• M35 Annen systemisk affeksjon av bindevev